Esther Lederberg: científica esencial en genética microbiana

Muchos de los nombres asociados al esplendoroso desarrollo que experimentó la biología molecular a partir de la segunda mitad del XX, corresponden a prestigiosos científicos varones. Profesionales y estudiantes, gente de la ciencia, se familiarizaron con sus llamativos hallazgos y aplaudieron sus logros, manteniendo convencida a la comunidad científica de que este floreciente campo del conocimiento estaba únicamente basado en resultados procedentes de esfuerzos masculinos.

Los hechos, sin embargo, no fueron exactamente así. Al igual que en tantos otros ámbitos del saber, las mujeres también contribuyeron y muchas de ellas magníficamente, imprimiendo al sello de la poderosa expansión de la biología molecular su cuota significativa. No obstante, la mayor parte ha permanecido en la sombra, invisibilizadas por un ominoso olvido. Gracias a los estudios con perspectiva de género, en las últimas décadas se han recuperado valiosos nombres de científicas y, para pasmo de muchos, se han desempolvado excelentes currículos resultado de años de investigaciones en la vanguardia de la ciencia.

Esther Lederberg estuvo entre ellas. Sus numerosos trabajos, realizados a lo largo de más de cincuenta años de intensa y fructífera actividad investigadora, abrieron la puerta a descubrimientos fundamentales en la genética de los microorganismos. Lamentablemente, su meritoria labor en no pocas ocasiones se ha adjudicado a su marido, quien alcanzaría gran renombre permaneciendo ella casi desconocida. Evitar que se perpetúen malos entendidos de este cariz es uno de los objetivos de este blog, y a tal fin pretendemos contribuir con este modesto artículo.

Microbióloga de primera línea

Esther Miriam Zimmer nació en el Bronx, Nueva York, en 1922. Fue la primera de los dos hijos del matrimonio de origen judío formado por David Zimmer y Pauline Geller Zimmer. Su hermano, Benjamin, nació al año siguiente.

Al finalizar el bachillerato, logró una beca para estudiar bioquímica en el Hunter College, en Nueva York, donde se graduó en 1942. La joven decidió que estudiaría bioquímica en contra de los consejos de sus profesores, quienes pensaban que una carrera de ciencias, salvo en el campo de la botánica, ofrecía a las mujeres muy pocas oportunidades. La estudiante continuó en su empeño, acabó su licenciatura, y en 1946 obtuvo su título de máster en genética. En diciembre de ese año, se casó con el también biólogo Joshua Lederberg. En el año 1950 defendió brillantemente su tesis doctoral dedicada a la genética de las bacterias.

Esther Lederberg ante la genética bacteriana

Para aproximarnos a las contribuciones realizadas por Esther Lederberg, valga recordar que las bacterias fueron inicialmente un material de trabajo imprescindible para los biólogos moleculares. La más estudiada en el laboratorio se llama Escherichia coli, un microorganismo que forma parte de la flora intestinal humana y puede obtenerse y cultivarse con relativa facilidad.

E. coli se reproduce muy rápidamente en pequeñas cajas de vidrio de laboratorio o placas de Petri, provistas de un medio nutritivo adecuado. Esta célula microscópica es capaz de dividirse durante la noche para formar una colonia visible compuesta de millones de células hijas. Cada bacteria tiene los genes necesarios para su supervivencia y reproducción dispuestos en un único cromosoma; algunas también contienen plásmidos, pequeñas moléculas de ADN que llevan genes con funciones especializadas; por ejemplo, la resistencia a fármacos específicos.

Al igual que el resto de los organismos vivos, las bacterias pueden ser infectadas por ciertos virus: los llamados bacteriófagos o simplemente fagos. Normalmente contaminan a una célula y se reproducen en su interior, aprovechándose de todas las reservas que ésta almacena; finalmente terminan por provocar su muerte.

En el año 1950, Esther Lederberg fue la primera en aislar el bacteriófago lambda, también llamado fago λ, un virus de ADN que infecta a E. coli. La trascendencia de este trabajo, realizado el mismo año en que la joven científica leyó la tesis doctoral, significaría uno de los principales hitos de su carrera investigadora.

La nueva doctora fue la primera en descubrir que el fago λ puede invadir una bacteria e integrar su ADN en el cromosoma de la célula infectada, siguiendo un comportamiento hasta el momento desconocido. Después de la infección, el fago, en vez de multiplicarse rápidamente y destruir a su hospedador, incorpora su material genético al cromosoma bacteriano y logra pasar de una generación a otra sin causar inicialmente daño alguno.

Sin embargo, bajo determinadas condiciones, por ejemplo cuando la bacteria se enfrenta a situaciones límites debidas a la escasez de nutrientes en el medio o a bruscos cambios de temperatura, el ADN del fago hasta entonces inactivo recupera su virulencia. Esto significa que se hace con el control de la maquinaria celular y produce gran cantidad de partículas víricas que terminan por causar la muerte por ruptura; es decir, la lisis del hospedador. Se liberan entonces numerosos virus listos para infectar nuevas células.

A partir de estas observaciones, Esther Lederberg comprendió que el fago tiene dos ciclos de vida: uno, llamado lisogénico, que implica la incorporación del material genético vírico en el cromosoma de la célula infectada, y otro, llamado lítico, durante el cual se reproduce y causa la lisis o muerte de la célula bacteriana. Los virus que se comportan así se llaman virus temperados.

Debido a que el fago λ no es patógeno, excepto para la bacteria, y que puede manipularse con cierta facilidad en el laboratorio, tras su descubrimiento se convirtió en un organismo modelo para el estudio de otros virus con comportamiento semejante. Efectivamente, cuando en 1950 Esther Lederberg publicó sus resultados, de inmediato el fago pasó a ser una herramienta de trabajo ampliamente utilizada en numerosos estudios de genética molecular.

Las excelentes conclusiones de la joven científica permitieron también demostrar por primera vez un importante fenómeno llamado transferencia horizontal de genes, o sea, la transmisión de material genético entre organismos de la misma generación sin implicar la transmisión del ADN de padres a su descendencia (transferencia vertical de genes). La transferencia horizontal explica, entre otras cosas, la capacidad de las bacterias para transmitir resistencia a los antibióticos; un problema médico que hoy está adquiriendo considerable importancia.

Sobre el valor de los trabajos de la investigadora, el profesor emérito de bioquímica y genetista molecular de la Universidad de Stanford, Dale Kaiser, ha señalado: «El descubrimiento del fago λ por Esther Lederberg ha tenido una profunda influencia en genética molecular y en virología […]. Ha permitido una enorme cantidad de trabajo a un elevado número de personas, convirtiéndose en modelo para los virus animales que tienen ciclos semejantes, incluyendo virus tumorales y del herpes, o el VIH que provoca el SIDA».

Rastreando la línea de los numerosos trabajos llevados a cabo gracias al hallazgo del fago λ, se comprueba cómo ayudaron a conocer aspectos fundamentales de los mecanismos que regulan la actividad génica. Aunque no entremos en detalles, cabe recordar que muchos de los logros de la ingeniería genética hunden sus raíces precisamente en comprender cómo los organismos vivos controlan el funcionamiento de sus genes.

Volviendo a Esther Lederberg, no olvidemos que cuando descubrió el fago λ y sus interesantes ciclos de vida, la carrera de la investigadora solo estaba comenzando. Desde ese plano, su trabajo siguió ampliándose proporcionando excelentes resultados. Muy pronto fue capaz de diseñar con notable ingenio una novedosa técnica de trabajo que los bioquímicos, genetistas y microbiólogos, venían intentando perfilar desde hacía tiempo con resultados poco satisfactorios.

Ciertamente, hasta comienzos de los años cincuenta diversos equipos de investigación habían ensayado multitud de pruebas para conseguir replicar cultivos idénticos de bacterias, pero no eran capaces de lograrlo. La solución más sencilla y eficaz, sin embargo, se le ocurrió a la joven Lederberg.

Recordemos brevemente que a diferencia de otros campos de la biología, en microbiología, por lo general, la unidad de estudio no es un organismo individual sino una población o colonia que crece en un medio nutritivo gelificado (con la textura de un gel), contenido en una placa de Petri. Cuando una bacteria se reproduce (aproximadamente cada media hora), forma en la superficie del cultivo poblaciones o colonias, es decir, pequeños montículos donde se acumulan millones de individuos que derivan de una única célula. Cada población tendrá sus propias características.

En el laboratorio, para comparar cómo reacciona una colonia bacteriana concreta ante sustancias diferentes que se incorporan a los cultivos o frente a cambios ambientales, debe disponerse de poblaciones idénticas. Por esta razón es necesario obtener varias placas de cultivo equivalentes a la original.

Haciendo gala de una notable imaginación, Esther Lederberg consiguió copiar la superficie de una placa con varias colonias utilizando un fragmento de terciopelo de algodón esterilizado, sujeto en el extremo de un cilindro o un mango. Al presionar la superficie cultivada, como si se tratara de un sello que se aplica sobre una almohadilla de tinta, las pequeñas fibras de la superficie del terciopelo actúan como minúsculas agujas en las que quedarán adheridas algunas bacterias de cada colonia.

Seguidamente, la perspicaz científica utilizaba el tampón como vehículo para inocular en placas con diversos medios nutritivos, las copias de las colonias pegadas al terciopelo. Estas colonias crecerán entonces con la misma disposición que tenían en el cultivo original, y podrán identificarse con facilidad. Se trataba pues de un método elegante y simple cuyo éxito fue inmediato.

Esta técnica de replicación de placas bacterianas ideada por la joven investigadora representó un gran avance: las copias idénticas de colonias bacterianas conseguirían simplificar enormemente el trabajo de multitud de microbiólogos. De hecho, el nuevo método de trabajo propició notables progresos en el conocimiento de la genética de las bacterias. Además, tales avances pudieron posteriormente aplicarse a células más complejas.

El artículo que describe tan innovadora metodología fue publicado en 1952. Lo firmaron Joshua y Esther Lederberg, y aunque la idea había sido de ella, el primer autor del artículo fue su marido, a quien se atribuyeron los principales méritos de la investigación. Una casuística de convencional transferencia, cabría decir con humor negro.

Una gran científica relegada al papel de ayudante

En la actualidad, ya no resulta novedoso descubrir que una parte significativa del trabajo de importantes científicos que han alcanzado gran prestigio y reconocimiento, e incluso logrado el premio Nobel, no se hubiera podido realizar, o habrían tardado mucho más tiempo en hacerlo, de no haber contado con la colaboración de compañeras altamente formadas en la carrera investigadora. Ha sido una especie de lamentable «vampirismo» aceptado con inescrupulosa naturalidad por la comunidad de expertos, para más inri muchas veces testigos directos de los hechos.

Esther Lederberg fue una de las muchas damnificadas por circunstancias de este tipo. Diversos colegas han señalado que su personalidad, de naturaleza modesta y generosa, favoreció a que en los primeros años de su vida profesional no reclamara el reconocimiento que se merecía. De hecho, Joshua Lederberg, que por sí mismo era un excelente científico, recibió numerosos premios que, según diversos testimonios, debieron ser compartidos con su esposa. Ella era una científica que plasmaba ideas en el diseño de los proyectos de investigación, y no una simple ayudante de laboratorio.

En el Memorial Website dedicado a Esther Lederberg en 2006 con motivo de su fallecimiento, pueden encontrarse cuantiosos testimonios que revelan aspectos fundamentales de la extraordinaria valía profesional de esta mujer. Así por ejemplo, el destacado genetista italiano, Luigi L. Cavalli-Sforza, que trabajó con la investigadora en distintas ocasiones y diferentes períodos, sostenía en una carta escrita en 1974: «La Dra. Esther Lederberg ha disfrutado del privilegio de trabajar con un marido muy famoso. Esto, sin embargo, también ha tenido su contrapartida, porque inevitablemente no ha recibido la alta valoración que ella realmente merece. Sé que muy poca gente, si hay alguna, ha disfrutado del beneficio de tan valiosa colaboradora como lo ha hecho Joshua Lederberg».

Asimismo, en el Memorial Website, esta vez con relación a una de las aportaciones más valoradas de Esther Lederberg, la de la técnica de replicación de placas bacterinas, inicialmente atribuida a su marido, salen a la luz numerosas evidencias que muestran cómo la mayor parte del trabajo necesario para poner a punto esa técnica la realizó ella. Visitó numerosas tiendas de tejidos, entabló conversaciones con los dependientes, hizo pruebas con esos tejidos en el laboratorio, consiguió esterilizar el terciopelo y diseñar la mejor forma de utilizarlo. Toda una labor que la investigadora explicó, detalló y discutió con sus compañeros del laboratorio; un nutrido grupo de ellos fue testigo directo de sus actividades.

Por otra parte, en el blog What is Biotechnoloy? , se destaca que en 1953 Joshua Lederberg aceptó un premio de Eli Lilly, una gran empresa farmacéutica internacional, por un trabajo donde el papel crucial lo había jugado ella aunque ni siquiera se la mencionase. La joven investigadora, sin embargo, restó importancia a su participación argumentando que «siempre hay seis u ocho personas en el trasfondo de alguien que consigue un premio».

En 1956, la Sociedad de bacteriólogos de Illinois (Society of Illinois Bacteriologists) galardonó a Joshua y Esther Lederberg juntos, concediéndoles el Premio Pasteur en «reconocimiento a sus contribuciones a la microbiología, y particularmente por sus estudios fundamentales de genética bacteriana».

No obstante, dos años después solo Joshua Lederberg recibiría el máximo galardón internacional en ciencias: el premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos relacionados con la organización del material genético de las bacterias.

Según apuntaba en 2013 la escritora científica y editora Mercè Piqueras: «En la conferencia que pronunció como receptor del premio [Joshua Ledeberg], contó que en sus estudios de genética había gozado de la colaboración de muchos colegas, sobre todo de la de su esposa». En el texto escrito de su recepción del Nobel, sin embargo, continua Piqueras, «del trabajo de Esther habló únicamente en relación al bacteriófago λ, precisamente el que ella describió en 1950 como única autora».

En esta misma línea, en 1989 Joshua Lederberg publicaba en la revista Genetics una perspectiva sobre la técnica de replicación de placas bacterianas, donde apenas alude a Esther. Posteriormente, con motivo de la muerte de la investigadora en 2006, la periodista científica Caroline Richmond manifestaba en el periódico británico The Guardian: «Ella hizo el trabajo pionero en genética bacteriana, pero fue su marido quien ganó el premio Nobel».

Citando de nuevo el blog What is Biotechnoloy?, con relación a los premios recibidos por J. Lederberg ha quedado escrito: «Gran parte de todo ello no podría haberse alcanzado sin Esther, que era mucho más apta [que él] para el trabajo experimental. El aislamiento del fago lambda y el descubrimiento de sus ciclos vitales, así como la innovadora técnica de replicación de placas bacterianas fueron logrados por Esther y claramente resultaron cruciales para la investigación de Joshua».

Siguiendo esta perspectiva, el prestigioso biólogo molecular de la Universidad de Stanford, Stanley Flakow, sostenía en 2006: «Esther desarrolló metodologías que todos nosotros hemos usado en nuestra investigación […]. Fue una de las más grandes pioneras en genética bacteriana». Seguidamente, afirmaba con convicción: «Experimental y metodológicamente, ella fue una genia en el laboratorio».

Ciertamente, la científica trabajó con diversos investigadores pioneros del siglo XX, algunos de ellos premios Nobel, además de su marido. Recordemos que el de Medicina o Fisiología de 1958 se compartió entre tres galardonados, una mitad se otorgó a Joshua Lederberg y la otra mitad fue concedida al genetista George W. Beadle y al bioquímico Edward L. Tatum «por el descubrimiento del papel de los genes en la regulación de las rutas bioquímicas celulares». Unos años atrás, en 1944, la joven microbióloga había trabajado como ayudante de investigación con estos científicos, y según se informa en el blog What is Biotechnoloy?: «La colaboración de Esther contribuyó en cierta medida a que ellos ganaran el Premio Nobel en 1958».

En el mismo año de ese célebre Nobel, la pareja se trasladó a California para trabajar en la Universidad de Stanford, donde Joshua Lederberg había sido contratado como catedrático de genética. La relación entre el matrimonio mostraba ya serias fisuras y en 1966 se divorciaron. Esther Lederberg continuó con su excelente carrera profesional en este centro.

La larga lucha por el reconocimiento académico

Cuando Esther Lederberg llegó a la Universidad de Stanford, solo le ofrecieron un contrato precario como profesora investigadora asociada en lo que actualmente es el Departamento de Microbiología e Inmunología.

La científica, consciente de que estaba sobrecualificada para ese cargo, inició una ardua batalla para alcanzar un contrato digno de su formación. El combate, compartido con otras colegas, duró años. Una prueba más de la determinación y espíritu de lucha que supieron ejercer las mujeres para conseguir ser reconocidas académicamente, y ello a pesar de saberse sus acreditaciones evidentes. Hasta las instituciones del talento participaban de esa fortaleza resistente a la igualdad.

Acontecimientos como los citados han sido descritos, entre otros, por la Dra. en Biología y profesora de la Universidad de Harvard Ruth Hubbard, quien desencadenó en los años setenta un considerable cuerpo de literatura sobre el tema.

El biólogo y genetista de la Universidad de Stanford, Allan Campbell, se cuenta entre los diversos profesores que han denunciado la injusta actitud de la academia hacia sus investigadoras y docentes. En una carta de recomendación para Esther Lederberg escrita en 1971, Campbell afirmaba: «Pienso que ella es muy valiosa para la Universidad y merece un ascenso de acuerdo a las costumbres habituales de su departamento (por ejemplo, que el Comité de Promoción de las Mujeres la recomiende de la misma manera que el Comité de Promoción de los Hombres hace ascender a un científico varón)».

Por su parte, el respetado bioquímico estadounidense Stanley Cohen, premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1986 (galardón que compartió con la médica italiana Rita Levi-Montalcini), tomó una enérgica decisión. Ante la injusta discriminación a la que Esther Lederberg se veía sometida, le propuso en 1974 un importante puesto de trabajo: ser la conservadora de la colección de plásmidos de la Universidad de Stanford.

Los plásmidos, pequeños cromosomas existentes en algunas bacterias descubiertos en los años cuarenta, habían ido adquiriendo con los años una importancia cada vez más considerable. En la década de los setenta la universidad californiana, que disponía de una rica colección de ejemplares procedentes de todo el mundo, aprobó crear un importante centro de referencia: el Stanford’s Plasmid Reference Centre.

En 1976, Esther Lederberg fue nombrada directora de esa destacada institución. Como conservadora jefa pasó a ser un árbitro indispensable para nombrar y clasificar los diversos plásmidos, así como los genes que estos contienen. Se trataba de un trabajo de creciente responsabilidad dada la enorme utilidad que los plásmidos iban alcanzando a medida que su uso crecía en la naciente ingeniería genética y en biomedicina. E. Lederberg realizó una excelente y muy valorada labor en el centro, incluso después de su retiro en 1985.

El 11 de noviembre de 2006, Esther Lederberg fallecía a los 83 años de edad. Multitud de foros de todo el mundo se hicieron eco de su muerte, honrando la gran importancia de sus contribuciones a la genética bacteriana y su enorme valor como científica experimental. Igualmente, en los obituarios se destacaba su cálida personalidad y gran afición por la música clásica.

La articulista Mitzi Baker, por ejemplo, escribía en el Stanford Report, «fue con mucho una auténtica vanguardista para las mujeres científicas en la Universidad de Stanford». En este mismo contexto, la especialista en enfermedades infecciosas y hoy profesora de Microbiología e Inmunología de la citada universidad, Lucy Tompkins, corroboraba en una única frase lo que tantos colegas reconocen: «Ella fue una verdadera leyenda».

En suma, en la memoria escrita de sus colegas ha quedado reflejada que fue una investigadora brillante, dotada de una poderosa imaginación y capaz de desenvolverse en un laboratorio con notable pericia. Definida por muchos que la conocieron como encantadora, popular y erudita, desplegó una excepcional labor académica.

Sin embargo, tal como señala Mercè Piqueras: «Cuando Esther falleció, la página web de su ex-marido, Joshua Lederberg (fallecido posteriormente, el 2 de febrero de 2008), localizada en la web Profiles of Science de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, no tuvo unas palabras de recuerdo para Esther y ni siquiera mencionó su muerte».

Como colofón final, nos parece interesante recuperar las palabras que el respetado profesor de microbiología de la Universidad de Standford, Stanley Falkow, señalaba con relación a las investigadoras en biología molecular: «Martha Chase, Daisy Roulland-Dussoix y Esther Lederberg fueron mujeres que participaron en importantes descubrimientos científicos. Marta Chase demostró, gracias a su trabajo con fagos, que el ADN es el material genético y no las proteínas. Daisy Dussoix halló las importantes enzimas de restricción (“tijeras biológicas” capaces de cortar el ADN en fragmentos), y Esther Lederberg inventó la técnica de replicación de placas bacterianas. Sin embargo, cada uno de estos descubrimientos han sido a menudo adjudicados a un miembro masculino del equipo de investigación (Al Hershey, Werner Arber y Joshua Lederberg, respectivamente)».

El distinguido profesor ha contribuido con esta justa y crítica sentencia a dar un valioso espaldarazo a la vergonzante historia de invisibilidad que han tenido ilustres mujeres en la evolución de la ciencia. Se han subido niveles en la escalera de la no discriminación, sin duda. Pero faltan por superarse escalones en demasiados capítulos, lugares y tratamientos.

Referencias

• Baker, Mitzi (2006). Esther Lederberg, pioneer in genetics, dies at 83, U. Stanford, 2006
• Esther M. Zimmer Lederberg Memorial Website
• Lederberg, Esther (1950). «Lysogenicity in Escherichia coli strain K-12». Microbial Genet Bull 1: 5-8
• Lederberg, Joshua and Esther Lederberg (1952). «Replica plating and indirect selection of bacterial mutants». J Bacteriol 63: 39-406
• Piqueras, Mercè (2013). Esther Lederberg, pionera de la genética bacteriana, SEM@foro 56: 5-8
• Richmond, Caroline (2006). Esther Lederberg . 13 December 2006. The Guardian
• «The Pasteur Award». 1956 Drs. Joshua and Esther Lederberg. The Illinois Society for Microbiology

Sobre la autora

Carolina Martínez Pulido es Doctora en Biología y ha sido Profesora Titular del Departamento de Biología Vegetal de la ULL. Su actividad prioritaria es la divulgación científica y ha escrito varios libros sobre mujer y ciencia.