Joan Steitz (I): maestra decisiva en biología molecular

Una de las mayores satisfacciones de la ciencia es darte cuenta que sabes algo que nadie más sabe.

Dentro del fructífero ámbito de la biología molecular, el ácido desoxiribonucleico, el famoso ADN, no es el único protagonista. Otro ácido, el ribonucleico, conocido como ARN, juega también un destacado papel. De hecho, ambos, junto a las complejas y diversas proteínas, son imprescindibles para entender los fenómenos hereditarios a nivel de las moléculas que componen un organismo vivo.

Entre los expertos que se han dedicado al estudio de la biología del ARN, destaca como una de las figuras más relevantes la bióloga Joan Argetsinger Steitz, internacionalmente conocida por sus decisivas aportaciones al mayor y mejor conocimiento de esta interesante molécula.

Joan A. Steitz nació el 26 de enero de 1941 en Minneapolis, Estados Unidos. Sus padres, maestros los dos, estimularon desde su infancia el interés y la curiosidad de la niña por cuestiones relacionadas con la ciencia. Durante su adolescencia asistió a un colegio para chicas, Antioch College, que le proporcionó una sólida formación científica. Como dato anecdótico, la investigadora ha recordado que tuvo como compañero de clase a Stephen Jay Gould, el futuro biólogo evolucionista de Harvard y ensayista de reconocido prestigio, y a Judith Greenwadl Voet, futura bioquímica y autora de valorados libros de texto.

Mientras estuvo en el colegio, sin embargo, la joven estudiante aprendió muy poco sobre biología molecular, ya que la estructura del ADN acababa de publicarse recientemente y aun no estaba integrada en los manuales. Al respecto, mucho más tarde la científica escribiría, concretamente en 2006 con motivo de haber recibido el Premio L’Oreal Agora en 2001: «Tuve la suerte de trabajar como ayudante no graduada en varios laboratorios pioneros en una nueva disciplina tan excitante como la biología molecular. Este hecho me abrió una decidida vocación. Me sentí cautivada por lo que podrían descubrir las futuras investigaciones a partir del conocimiento de la relación ADN → ARN → Proteínas como explicación molecular de los fenómenos genéticos.»

Recordemos que las proteínas son un material primordial en los organismos vivos. Muchas funcionan como enzimas, esto es, catalizando reacciones químicas. Otras realizan funciones motoras, contráctiles, de transporte, o son estructurales, dando soporte a las células; algunas son hormonas y llevan señales de célula a célula, y otras participan en el sistema inmunitario. Ahora bien, para que una célula sintetice proteínas necesita instrucciones y éstas están codificadas en su material hereditario. La información fluye desde ADN al ARN y de éste a las proteínas.

El descubrimiento de la relación entre el ADN y las proteínas es considerado hoy uno de los avances científicos más destacados del siglo XX: su estudio fue el escenario de una explosión enorme de trabajos. Para Joan Steitz, el encuentro con este novedoso ámbito científico representó el punto de partida de una carrera investigadora tan fructífera como apasionante.

En el verano de 1963, Steitz era una joven graduada que acababa de ser admitida en la Escuela de Medicina de Harvard. Antes de comenzar sus estudios encontró empleo por unos meses en la Universidad de Minnesota, en el laboratorio del Dr. Joseph Gall. Este investigador, consciente del potencial de su estudiante, en vez de dedicarla a la ayuda a otros o hacer tareas insignificantes, optó por encargarle la realización de un proyecto propio.

Joan Steitz disfrutó mucho de la independencia que le daba planificar y llevar a cabo cada día los experimentos que ella misma diseñaba. Al respecto, la científica ha escrito: «Ese verano me enfrenté a un problema propio para investigar. Por primera vez, no me encontraba ayudando a otra persona. A comienzos de agosto me sentía profundamente atrapada por el placer de realizar mis descubrimientos en el laboratorio y decidí entusiasmada que haría mi tesis doctoral en biología molecular.» (Palabras en el Premio L’Oréal Agora).

Como ha descrito en su blog Ellen Elliot, profesora asociada en The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, Joseph Gall, convencido de la acertada decisión de su alumna, la ayudó para que cambiara de carrera y transfiriese su matrícula desde la Escuela de Medicina a un nuevo programa de graduación en Bioquímica y Biología Molecular (B&MB) en Harvard. Logrado este cambio, la joven consiguió, siempre con el apoyo de Gall, que el célebre biólogo y premio Nobel James Watson la admitiese en su laboratorio para realizar la tesis doctoral.

El laboratorio de Watson estaba enfocado a descifrar cómo tiene lugar la expresión génica en las células: esto es, el proceso por el cual la información codificada en un gen se materializa en la síntesis de una proteína. En aquellos momentos ya se conocía la existencia de un paso intermedio entre un gen y una proteína. Ese intermediario era el ARN mensajero (ARNm). Sin embargo, inicialmente los expertos creían que esta molécula solo tenía una función: ser el mensajero que transporta las instrucciones genéticas. Pero muy pronto empezó a comprenderse que la situación era mucho más compleja; existían distintos tipos de ARN y cada uno parecía clave para una función concreta.

Completamente conquistada por el mundo de ARN que se desplegaba ante ella, Joan Steitz escogió el estudio de esta sorprendente molécula como objetivo de investigación para su tesis doctoral. Fue James Watson quien la introdujo en las elegantes formas y funciones de la molécula, y quien la inició en el análisis del ARN de los bacteriófagos (los virus que infectan a las bacterias) como sistema modelo, mostrándole que su relativa simplicidad permitiría un fácil aislamiento y manipulación (ASCB Profile, 2006).

Por esta senda, Steitz se adentró en una importante cuestión: averiguar cómo unas determinadas partículas celulares, los ribosomas –que son el sitio físico donde se sintetizan las proteínas– y la hebra de ARNm se reconocen y acoplan. Valga recordar que el ADN y el ARN son químicamente muy semejantes: se trata de hebras formadas por unidades muy parecidas, llevan la información «escrita en el mismo idioma», y el paso de una a otra se llama transcripción. Las proteínas, por el contrario, están compuestas por unidades químicamente diferentes, o sea, «escritas en otro idioma». De ahí que el paso de los ácidos nucleicos a las proteínas reciba el nombre de traducción.

En 2011, ante la escritora científica Caitlin Sedwick en The Journal of Cell Biology, Joan Steitz revelaba: «Me enamoré del ARN mensajero, que acababa de ser descubierto por aquellos tiempos. También encontré fascinantes los otros ARN, como el ribosómico o el de transferencia. Y, desde entonces, me han parecido cada vez más interesantes. Junto a mi equipo, hemos ido descubriendo que sus funciones son múltiples y notablemente más variadas de lo que inicialmente pensábamos».

Este «enamoramiento» llevó no solo a la elaboración de una excelente tesis doctoral, sino que permitió a Joan Steitz estar inmersa, desde sus primeros pasos como investigadora en la Universidad de Harvard, en el núcleo central que trabajaba en la biología del ARN.

Por esas fechas, la joven doctoranda conoció a un «especial» compañero de clases, el cristalógrafo de rayos-X Thomas Steitz, con quien se casaría en 1966. Tras acabar ambos sus respectivos doctorados, la pareja viajó a Cambridge, Gran Bretaña, con el fin de realizar una estancia postdoctoral. La joven investigadora continuó en su nuevo destino con los estudios sobre el ARN, colaborando con algunos de los científicos más destacados en este campo. Entre ellos se encontraba el célebre físico Francis Crick, que en 1962 había compartido el premio Nobel con James Watson y el biólogo británico Maurice Wilkins, del Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge.

Joan Steitz enfocó su investigación en dilucidar cómo tiene lugar el inicio del proceso de la traducción. Señalemos que el marco de lectura, o sea, el reconocimiento del punto exacto de la hebra de ARNm en que debe empezar dicha traducción, es básico para que el mecanismo funcione con total precisión y fidelidad. Se trataba pues de un tema novedoso y muy complejo, que Steitz estudió durante varios años, línea de trabajo que definió sus primeros tiempos como investigadora científica.

Tras un intenso trabajo, en 1969 Joan Steitz publicó un notable artículo en la prestigiosa revista Nature. La joven doctora había logrado su objetivo: aislar complejos ribosoma-ARNm a partir de bacteriófagos y describir en qué punto de la hebra ARNm se inicia la síntesis proteica. Este artículo tuvo una gran repercusión entre los expertos porque a partir de aquí resultaba evidente que el ARNm interactúa con el ribosoma de una manera específica, abriendo por tanto nuevas y prometedoras vías de investigación.

Después de este estimulante resultado, Joan Steitz comenzó a recibir diversas ofertas de trabajo. Ella y su marido optaron entonces por regresar a los Estados Unidos, concretamente a la Universidad de Yale, donde la científica podría dirigir su propio laboratorio de investigación.

Una vez instalada en su país, Joan Steitz continuó trabajando sobre las interacciones entre los ribosomas y el ARNm. En 1975, publicaba en la valorada revista PNAS (Proccedings of the National Academic ol Sciences) un importante artículo que se convirtió en un referente para sus colegas. Demostraba cómo los ribosomas son capaces de seleccionar la región inicio en el ARNm, es decir, el punto concreto en que empieza el mensaje genético para desencadenar su traducción.

Sin pretender entrar en detalles sobre tan complejo proceso, creemos que merece puntualizar que este trabajo fue la primera evidencia experimental que demostraba que el ARN ribosómico se unía mediante secuencias complementarias con el ARNm. Además, y esto sorprendió a todos los expertos, se trataba de un tramo muy pequeño que, sin embargo, tenía una importancia crucial: la iniciación debe ser exacta para que la proteína sintetizada se corresponda fielmente con la información contenida en el gen.

A partir de esta publicación, Joan Steitz amplió la investigación en su laboratorio centrándose en otros tipos de ARN recién descubiertos en las células eucariotas (las de los animales, plantas y hongos, que poseen núcleo), con el fin de averiguar su función. Despertaron sobre todo su atención unos pequeños complejos nucleares formados por ARN y proteínas, llamados snRNPs (por sus siglas en inglés), y que se pronuncian «snurps». Su función en aquel momento era completamente desconocida.

Por esas fechas, concretamente en 1978, se había hecho público un descubrimiento que asombró a la comunidad científica: en los organismos eucariotas la información para sintetizar una proteína contenida en los genes no consiste en una secuencia continua. Por el contrario, está interrumpida por fragmentos que forman parte del gen pero no participan en la síntesis del producto final.

Lo expuesto significa que en los eucariotas el paso de la información desde el ADN al ARN funcional o maduro, o sea, listo para ser traducido, no ocurre directamente, sino que requiere unos pasos intermedios de soldadura y empalme. Primero, el gen se copia completo a ARN y luego se eliminan las regiones llamadas intrones, que no serán traducidas; las restantes, llamadas exones, se sueldan entre sí. Este proceso se llama maduración del ARN y debe ocurrir con total precisión. En el ARN final maduro, los intrones no estarán, por tanto, representados.

En el laboratorio de Joan Steitz y sus colaboradores, trabajando intensamente con los llamados snurps (insistimos: pequeñas partículas formadas por ARN y proteínas), descubrieron que éstos tienen un importante papel en la maduración del ARN, pues participan activamente y con absoluta exactitud en la eliminación de los intrones y la unión de los exones. Además, hallaron que estos pequeños complejos de ARN y proteínas forman una numerosa familia de moléculas que configuran una de las maquinarias moleculares más complejas que se conocen.

Esta delicada y altamente especializada investigación dio lugar a uno de los artículos más famosos y valorados del laboratorio de Joan Steitz. Como bien ha señalado Ellen Elliott (2017), se demostraba otra función básica y novedosa del ARN en la biología de los organismos eucariotas.

Por encima de todo, sin embargo, este célebre trabajo resultó fundamental en un aspecto de suma importancia que hoy es considerado esencial en la comprensión de la biología moderna: se trata del llamado procesado o maduración alternativa del ARN. Esta maduración alternativa implica que a partir de un único gen pueden generarse productos proteicos distintos mediante la inclusión y/o exclusión de exones específicos. Recordemos que durante décadas los biólogos estuvieron convencidos de la relación un gen → una proteína, que por su sencillez alcanzó gran popularidad.

Ahora bien, la maduración alternativa, al tiempo que rompía con ese modelo tan arraigado, permitía explicar aspectos que hasta el momento habían permanecido inexplicables. Por ejemplo: ¿cómo es posible que un ser un humano tenga solo cinco veces más genes que una bacteria?

En palabras de la propia Joan Steitz, contenidas en una entrevista realizada por Elaine Carey en 2006: «La razón por la que podemos salir adelante con tan pocos genes es que éstos pueden procesarse de maneras muy diferentes». En algunos casos, la célula puede desprenderse de un exón, tratándolo como si fuera un intrón, mientras que en otros opta por conservarlo. «De este modo, continua la científica, gracias al proceso de maduración alternativa del ARN, cada gen podrá producir una proteína ligeramente distinta que a su vez hará cosas también ligeramente distintas. De esta manera se multiplica la información contenida en cada uno de nuestros genes». Quisiera insistir de nuevo en que admitir que un gen lleva información para más de un producto proteico dejó a los expertos literalmente con «la boca abierta» y les llevó cierto tiempo asumirlo.

Espero que lo expuesto no haya resultado demasiado denso para un lector no biólogo, porque realmente el trabajo publicado por Joan Steitz en 1980 representó un verdadero salto hacia adelante de la investigación en el ámbito de la biología molecular. Dejó atónitos a sus colegas y su valoración como científica adquirió una gran dimensión. Por ejemplo, en la revista ASCB Profile, la profesora de biología molecular de la Brown University, Kimberly Mowry, antigua estudiante graduada de Steitz, apuntaba: «Este trabajo, en particular, abrió realmente la puerta a la comprensión del procesado del ARN».

Por su parte, Susan Berget, profesora emérita del prestigioso centro universitario Baylor College of Medicine, enfatizaba que «la perspicacia de Joan fue una verdadera inspiración. Le permitió probar su hipótesis sobre el importante papel que juegan en la biosíntesis del ARN las numerosas partículas de snRNPs descubiertas».

En la misma línea, Christine Guthrie de la Universidad de California, San Francisco, apuntaba en ASCB Profile: «Indiscutiblemente, Joan es la más célebre contribuidora al mundo de las pequeñas partículas de snRNPs, y una de las más grandes científicas de nuestra generación»

Cabe además añadir que el trabajo con los snurps y su papel en el procesado del ARN no solo fue un avance básico para la ciencia en general, sino también para la medicina en particular. En la actualidad, los expertos creen que defectos en el procesado del ARNm están implicados en el 10-15% de todas las enfermedades genéticas humanas (ASCB Profile, 2006).

Antes de terminar quisiera señalar que Joan Steitz cuenta con innumerables y valiosos premios emitidos por numerosas instituciones procedentes de todo el mundo. Hoy es una científica altamente estimada en la comunidad académica y fuera de ella. Todo esto nos permite pensar que el tupido velo que históricamente ha ocultado a las científicas volviéndolas invisibles, afortunadamente se está transparentando. En algunos casos, no sin causar ciertos traumas en arraigados prejuicios de género.

Referencias

• Carey, Elanine (2006). «Female scientist ‘a hero in her field’: Yale’s Joan Steitz, 65 honoured». Toronto Star April 3, 2006, p. A04 (archived September 27, 2007, at the Wayback Machine)
• Elliot, Ellen (2017). Joan Steitz: A Champion For Women In Science. Blog Post. January 25
• «Joan A. Steitz (1941– )» National Medal of Science 50th Anniversary. National Science Foundation. Retrieved 8 May 2014
• Lerner, M; Boyle, JA; Mount, SM; Wolin,SL & Steitz, JA (1980). Are snRNPs involved in splicing? Nature Jan 10; 283 (5743) : 220-224
• «RNA Interviews: Dr. Joan Steitz». Ambion TechNotes vol. 10, no. 1, March 2003
• Sedwick, Catlin (2011). Joan Steitz: RNA is a many-splendored thing. J Cell Biol. 192 (5): 708-709
• Steitz, J. and Jakes, K. (1975). How ribosomes select initiator regions in mRNA: base pair formation between the 3′ terminus of 16S rRNA and the mRNA during initiation of protein synthesis in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA. 1975 Dec; 72(12): 4734-4738
• Woodbury, Margaret A. (2006). Volwiler Lecture: Dr. Joan Steitz Uncovers an Extra Step in the
  Central Dogma. HHMI Bulletin. Feb. 2006

Sobre la autora

Carolina Martínez Pulido es Doctora en Biología y ha sido Profesora Titular del Departamento de Biología Vegetal de la ULL. Su actividad prioritaria es la divulgación científica y ha escrito varios libros sobre mujer y ciencia.