Evelyn Maisel Witkin (1921). Indagando la genética de las bacterias y precursora de la investigación sobre el cáncer

Vidas científicas

El 9 de marzo de 1921 nacía en el neoyorquino Manhattan una niña a la que dieron el nombre de Evelyn. Influenciada por unos profesionales padres cultos y con inquietudes, desde pequeña se despertó en ella una gran curiosidad e interés por las ciencias biológicas. Vocación a la que dedicaría toda su vida. A lo largo de 50, años Evelyn Maisel Witkin se concentró en el estudio de la genética bacteriana, especialidad en la que lograría abrir un nuevo campo de investigación centrado en la resistencia de estos microorganismos a los efectos de la luz ultravioleta.

Con su tenacidad y capacidad de observación, la científica desarrolló una comprensión profunda de un problema fundamental en biología: la capacidad de los organismos vivos para reparar daños en su ADN y mantener así la integridad genética que les permite sobrevivir. Además, sus logros resultaron de gran trascendencia porque jugaron un papel básico en los estudios de investigadores e investigadoras posteriores. Diversos equipos de laboratorios confirmaron sus hallazgos y los aplicaran al estudio de los mecanismos que reparan el ADN en organismos mucho más complejos, como los animales y el ser humano incluido.

Evelyn M. Witkin. Imagen: Rutgers University Libraries.

Con solo 16 años, la joven empezó sus estudios en la universidad de su ciudad natal, la New York University, NYU, donde se graduó en 1941. Posteriormente, se trasladó a la cercana Columbia University, célebre por sus investigaciones sobre genética ya que unos años antes, en 1935, había sido galardonada en la figura del destacado científico Thomas H. Morgan (1866-1945) con el premio Nobel de medicina o fisiología. En este acreditado centro, la joven estudiante leyó en 1943un meritorio master. Ese mismo año se casó con el psicólogo Herman A. Witkin, con quien tendría dos hijos.

Con el fin de realizar su tesis doctoral, Evelyn Maisel Witkin se incorporó a la Columbia bajo la dirección del prestigioso genetista Theodosius Dobzhansky (1900-1975), ampliamente conocido por sus influyentes escritos sobre genética y biología evolutiva. La oportunidad de continuar su formación con tan destacado tutor abrió una magnífica puerta para la joven posgraduada.

Pasión por la microbiología

Por consejo de Dobzhzansky, Evelyn Maisel Witkin estudió meticulosamente un artículo publicado en 1943 por dos respetados biólogos, Salvador Luria (1912-1991) y Max Delbrück (1906-1981), en el que se describía la primera evidencia experimental de la existencia de genes mutables en las bacterias.

Según ha relatado la acreditada doctora en medicina, hoy profesora emérita de la Universidad de California, San Francisco, Jane Gitschier, experta en historia de la genética y editora de la reconocida revista PLos Genetics, el estudio de las mutaciones experimentadas por las bacterias despertó en Witkin tan profundo interés que Dobzhansky le sugirió que pasara el siguiente verano en el excelente laboratorio de Cold Spring Harbor (situado en Long Island), donde podría especializarse en las técnicas necesarias para investigar sobre genética bacteriana.

En una entrevista concedida en abril de 2020 a la periodista científica Carina Storrs, Evelyn Maisel Witkin ha recordado aquellos primeros pasos de su tesis doctoral afirmando que «siempre he pensado que fue un gran acierto, [ir a Columbia] porque su conexión me llevó a Cold Spring Harbor, lo que a su vez me permitió alcanzar todo lo bueno que profesionalmente me ha ocurrido desde entonces».

En sus experimentos iniciales, la joven científica se dedicó a inducir mutaciones en la bacteria Escherichia coli (E. coli). Señalemos brevemente que esta bacteria es un microorganismo frecuentemente usado en los laboratorios de genética y biología molecular por su velocidad de crecimiento, ya que se multiplica cada 20 minutos, requiere pocos requisitos nutricionales y, además, porque su genoma posee una estructura altamente flexible que puede analizarse con relativa facilidad. Todo ello ha permitido la conquista de numerosos y fructíferos avances.

Durante sus primeras investigaciones en los laboratorios de Cold Spring Harbor, la joven científica expuso cultivos de E. coli a la luz ultravioleta (UV). Optó por estos ensayos porque desde un par de décadas atrás ya se sabía que esa radiación podía inducir mutaciones en algunos insectos; por ejemplo, en la conocida e intensamente estudiada mosca de la fruta Drosophila melanogaster, si bien en esos momentos aún no se disponía de resultados en las bacterias.

Usando una lámpara de luz UV, Witkin descubrió que, tras las irradiaciones, solo cuatro colonias bacterianas de las muchas que había empleado, sobrevivían (una colonia es un conjunto de bacterias que descienden de una única célula). Estos hallazgos mostraban que las escasas supervivientes, de alguna manera, toleraban la radiación; el siguiente paso, por lo tanto, fue intentar descubrir cómo lo conseguían.

En el verano de 1944, Evelyn Maisel Witkins ya sospechaba que tal resistencia probablemente se debía a la existencia de cepas mutantes, o variedades, cuyo material genético habría sufrido alguna mutación que les proporcionaba la resistencia observada. Tras superar notables dificultades, logró finalmente aislar una colonia que no perecía ante la luz UV. Entusiasmada ante estos resultados, decidió que profundizar en ellos sería el tema central de su tesis doctoral.

Evelyn M. Witkin.

La científica ha relatado a Jane Gitschier que «trabajé en ello durante todo el verano y pensé que al volver a Columbia continuaría investigando en la misma línea». Sin embargo, dado que esta universidad no era un centro de microbiología, su tutor, Dobzhansky, le aconsejó que volviera a Cold Spring Harbor y permaneciera allí hasta que acabara su proyecto. Y así lo hizo.

Fundamentalmente, su trabajo doctoral se basó en estudios de mutagénesis inducida, proceso a través del cual se provocan mutaciones o cambios en el material genético mediante el uso de agentes llamados mutágenos, como por ejemplo los rayos X o la radiación ultravioleta. Tras diversas pruebas, optó por emplear una cepa o variedad silvestre de E.coli llamada E. coli B, a la que cultivaba en una placa con un medio de nutritivo de composición conocida.

Después de que las colonias crecieran, las sometía a una dosis baja de irradiación UV, y detectaba que al poco tiempo se producía la muerte de las bacterias. Observando los resultados con la lupa, divisó que los microorganismos formaban unos filamentos largos y estrechos, un fenómeno anómalo que identificó con la posible razón por la que eran sensibles a la luz UV y que por ello perecían.

En esencia, a lo largo de su trabajo doctoral Evelyn M. Witkin fue capaz de demostrar que la sensibilidad detectada ante la luz UV era debida a la inhibición de la división celular: «pudimos teñir algo semejante a un núcleo […], y ver que unos pequeños puntos oscuros aparecían sobre ese filamento, pero no se formaba un septo [esto es, una membrana en el centro de la célula que la divide en dos células nuevas]. Y puntualizaba que, en un tiempo de alrededor de 3 horas, alcanzaban una longitud de unas 50 veces el tamaño normal, y las bacterias morían. Esta era la razón de su sensibilidad a la luz UV». Sintetizando su valoración ante Jane Gitschier, la científica concluía: «lo que realmente averiguamos es que cuando se daña el material genético hay una inhibición de la división celular».

En la misma entrevista, Evelyn Maisel Witkin confesaba sentirse «fascinada con la parte microscópica de todo esto. Hice un sinfín de experimentos para registrar lo que sucedía con varias dosis y realicé dibujos de todo. Realmente no sabíamos aún qué eran los genes, pero sabíamos que [la mutación en la cepa B] implicaba la inhibición de la formación del septo» y por lo tanto, no se producía la división celular.

Tras una ardua y cuidada investigación en torno a estos temas que tanto despertaban su interés, en 1947 Evelyn Maisel Witkin leyó su tesis doctoral, todo «un excelente trabajo sobre genética bacteriana con el que establecía su independencia intelectual», como muy bien señalaba Jane Gitschier en PLoS Genet 2012.

Evelyn Maisel Witkin pasó los diez años siguientes en Cold Srping Harbor, una década a la que ella se ha referido como simplemente «el paraíso». Estaba rodeada por grandes genetistas y microbiólogos y todos juntos, en un ambiente generoso y nada competitivo, se preguntaban sobre las cuestiones fundamentales de la vida. Al respecto, relataba a Janet Gitschier , «cada semana había un nuevo hallazgo que te dejaba sin aliento».

Las bacterias tienen la capacidad de reparar su ADN

Poco antes de abandonar Cold Spring Harbor, Evelyn M. Witkins realizó un hallazgo tan inesperado como importante, el cual terminaría por consolidar los cimientos de su carrera profesional. Encontró y demostró que las cepas resistentes a la luz UV son capaces de emitir una «señal de socorro» cuando el genoma se ve dañado, activando su metabolismo para remediarlo. Este proceso, hoy llamado reparación del ADN, consiste en un conjunto de pasos mediante los cuales una célula identifica y corrige daños generados en su material genético.

Reparación de ADN. Wikimedia Commons.

Valga apuntar que la capacidad de reparación del ADN es vital para la integridad del genoma y, por lo tanto, para su funcionamiento normal y el de todo el organismo. Por esta razón, representaba una línea de investigación altamente prometedora. Evelyn Maisel Witkin siguió con entusiasmo esta senda en los centros a los que se trasladó con posterioridad, que fueron la Universidad de Nueva York (State University of New York, SUNY) en Brooklyn, y la universidad pública Rutgers University, en New Jersey, considerada uno de los centros punteros de investigación en los Estados Unidos. En ambas universidades, además de su intensa actividad investigadora, ejerció como profesora de genética, siendo altamente apreciada por su alumnado.

Evitando extendernos demasiado, sin entrar en detalles técnicos especializados, es revelador tal como ha relatado la citada periodista científica Carina Storrs, que «Evelyn Maisel Witkin, en el transcurso de medio siglo estudiando la genética bacteriana, resolvió gran número de cuestiones». Uno de sus estudios más destacados está centrado precisamente en los pasos seguidos por las bacterias, las cuales, tras ser irradiadas desencadenan una respuesta capaz de activar un mecanismo de naturaleza enzimática cuya finalidad es reconstruir el ADN deteriorado.

Resumiendo los efectos de la radiación ultravioleta, lo más frecuente es que ésta cause la formación de un dímero de timina; esto significa que dos nucleótidos de timina situados uno al lado de otro reaccionan entre sí y se unen químicamente (recordemos que la molécula de la herencia está formada por la sucesión de cuatro nucleótidos: adenina, timina, guanina y citosina). Esa reacción formará una especie de «burbuja» que conduce a deformar la molécula. El dímero de timina, es entonces detectado por unas enzimas concretas de la célula capaces de cortar y eliminar los nucleótidos dañados junto a un segmento circundante de ADN. Seguidamente, otras enzimas reemplazarán el segmento dañado y la molécula quedará restaurada.

La investigadora ha aclarado que ella y su equipo hallaron un gen, perteneciente al grupo de los hoy llamados genes SOS, responsable de la resistencia bacteriana a luz UV. Sin embargo, comenta orgullosa, «Los genes SOS no se descubrieron hasta 1972, y lo que nosotros hacíamos fue ¡en 1943!»

Los trabajos de esta brillante científica no se quedaron aquí. Junto a su colega Stephen Elledge, profesor de Genética y Medicina en el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina de Harvard (Department of Genetics at Harvard Medical School), lograrían un hallazgo de suma relevancia. Demostraron que las células de los mamíferos respondían de manera semejante a las células bacterianas cuando sufrían daños en el ADN. El proceso tenía similitudes tan claras que, según ha relatado la propia investigadora, los estudios en las bacterias resultaron cruciales para las investigaciones dedicadas a la lucha contra enfermedades como el cáncer o en desórdenes neurodegenerativos en los mamíferos, humanos incluidos.

En otras palabras, una célula que haya acumulado gran cantidad de daños en el ADN, o que no pueda reparar eficazmente las averías producidas, puede entrar, entre otras cosas, en una serie de divisiones descontroladas que lleven a la formación de un cáncer. Esto significa que las lesiones no reparadas en genes críticos (como los genes supresores de tumores) pueden impedir que una célula lleve a cabo su función normal y aumentar de manera significativa la posibilidad de que se forme un tumor.

«Acostumbraba a decir a mis alumnos graduados que de hecho estábamos haciendo investigación sobre el cáncer, cuando intentábamos comprender ciertas mutaciones bacterianas y cómo funcionan», ha recordado Evelyn M. Witkin ante Carina Storrs. «Si comprendemos cómo se generan las mutaciones, cómo son reparadas y cómo pueden manipularse, realmente estamos tratando con un aspecto fundamental de la investigación sobre el cáncer».

Premios a una excelente labor investigadora

Los éxitos alcanzados por la investigación realizada a lo largo de su vida, hicieron a Evelyn Maisel Witkin merecedora de numerosos premios y reconocimientos. Entre éstos destaca su elección como integrante de la célebre Academia Nacional de la Ciencia de los Estados Unidos (National Academy of Sciences) en 1977, época en la que las mujeres elegidas por esta Academia eran vergonzosamente escasas. En el año 2000, recibió la prestigiosa Medalla Thomas Hunt Morgan, concedida por la Sociedad Americana de Genética (Genetics Society of America, GSA), en reconocimiento a los valiosos trabajos realizados en este campo a lo largo de toda su vida.

Evelyn M. Witkin (2015). Imagen: Nick Romanenko/Rutgers University.

Dos años más tarde fue galardonada con Medalla Nacional de la Ciencia, premio que es entregado por el Presidente de los Estados Unidos a quienes han realizado importantes contribuciones al avance del conocimiento científico. La medalla fue concedida a Emily Maisel Witkins por sus «investigaciones pioneras en la genética de mutagénesis del ADN y por los mecanismos de reparación de la molécula, que han incrementado los conocimientos sobre procesos tan variados como la evolución biológica o el desarrollo de enfermedades como el cáncer». En 2015, Emily Maisel ganó el Premio Lasker de investigación médica básica, junto a Stephen J. Elledge, «por sus descubrimientos relacionados con la respuesta a los daños en el ADN, un mecanismo fundamental que protege el genoma de todos los organismos vivos».

En la actualidad, Evelyn Maisel Witkin está retirada de la investigación científica, pero según señala Jane Gitschier, se mantiene activa trabajando principalmente en historia de la biología, y conservando un constante buen humor que le confiere una «juvenil efervescencia que esconde su edad». Un excelente ejemplo de científica en todos los sentidos.

Referencias

Sobre la autora

Carolina Martínez Pulido es Doctora en Biología y ha sido Profesora Titular del Departamento de Biología Vegetal de la ULL. Su actividad prioritaria es la divulgación científica y ha escrito varios libros sobre mujer y ciencia.

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