Elizabeth Blackburn y Carol Greider: la excelente colaboración de dos biólogas que mereció el Nobel de 2009

¡Es la primera vez en la historia que dos mujeres comparten Premio Nobel!

En el año 2009 las biólogas Elizabeth Helen Blackburn y Carolyn Widney Greider recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología «por su descripción molecular de los telómeros y la identificación del enzima telomerasa». Unas estructuras de enorme relevancia en el proceso de envejecimiento celular y en la biología del cáncer. Compartieron el galardón con el genetista Jack William Szostak, especialista en la clonación de levaduras y en la manipulación de genes.

Para entender mejor esta investigación, puede ayudarnos el recordar como el material hereditario de los organismos vivos, esto es, el ADN, se dispone altamente plegado y enrollado sobre sí mismo en el interior de las células formando los cromosomas. Protegiendo los extremos de éstos se encuentran los llamados telómeros, una especie de «capucha o gorra» cuya función esencial es mantener la estabilidad cromosómica. Cuando una célula se divide para generar dos células hijas, es necesario que sus cromosomas se dupliquen por completo, en toda su longitud, y que no sufran daños. En lo que respecta a la reproducción de los extremos, una enzima específica llamada telomerasa es la responsable de que estos límites se copien fielmente.

Los telómeros se conocen desde hace tiempo y han constituido durante muchos años un verdadero misterio para los biólogos. En la década de 1930, Herman Muller y Barbara McClintock demostraron que estas estructuras terminales tenían propiedades especiales para evitar que los cromosomas sufriesen deterioros. Acuñaron entonces el nombre telómero, del griego telo: fin y meros: parte. No obstante, como muy bien señalaba en 2009 Carol Greider, una de las premiadas, «el enigma sobre su funcionamiento permaneció [décadas] sin resolverse hasta que pudo analizarse su estructura molecular».

Que el premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 fuera otorgado conjuntamente a dos mujeres científicas ha constituido un hecho llamativo en la historia de la ciencia. Aunque se trata de un acontecimiento excepcional, en su trasfondo constituye una punta de lanza que, confiamos, contribuirá a despejar y abrir el camino para que un hecho como este sea algo natural a los ojos del Comité del Nobel, de la comunidad científica y del público en general. Por el momento, la original circunstancia de un dúo femenino galardonado, bien merece que dediquemos un espacio a las brillantes aportaciones de cada una de estas investigadoras.

Elizabeth Helen Blackburn

Nació el 26 de noviembre de 1948 en Hobart, capital de la isla de Tasmania (Australia), siendo hija de un matrimonio de médicos. Como ha señalado la profesora de genética Roser González-Duarte de la Universidad de Barcelona, «desde muy pequeña se sintió atraída por la exuberancia, variedad y riqueza animal del entorno natural del sur de Tasmania y aprendió a observarlo con detenimiento». Cuando finalizó sus estudios secundarios, con excelentes calificaciones, sentía ya una decidida vocación por el estudio de los organismos vivos, y solicitó con éxito una beca para estudiar bioquímica en la Universidad de Melbourne.

Una vez graduada, Elizabeth (habitualmente llamada Liz) Blackburn, fue admitida en 1970 como estudiante de doctorado en el famoso laboratorio del Medical Research Council (MRC) de Cambridge (Reino Unido). Su director de tesis fue el reconocido científico Fred Sanger, premio Nobel de Química en 1958. Junto a este investigador, la joven doctoranda aprendería a investigar con un gran rigor metodológico, doctorándose en 1975 en biología molecular por la citada Universidad de Cambridge. Durante este tiempo conoció al norteamericano John Sedat, también biólogo molecular, con quien se casó y tuvieron un hijo.

La pareja, ambos doctorados, optó por trasladarse a los Estados Unidos. Inicialmente se establecieron en la Universidad de Yale, Connecticut, y con posterioridad en la Universidad de California, San Francisco. Elizabeth Blackburn disfrutó de una estancia postdoctoral en el laboratorio de Joseph G. Gall (nacido en 1928), biólogo celular de la mencionada Universidad de Yale. Cabe señalar que Gall fue un destacado investigador reconocido por estimular el trabajo de las mujeres biólogas en un tiempo donde esta actitud era muy poco frecuente.

Por aquellos años, Joseph Gall había iniciado el cultivo de Tetrahymena, un protozoo ciliado de agua dulce, y diseñado un método para purificar los numerosos minicromosomas que posee este organismo. Precisamente, fue esta elevada proporción de extremos cromosómicos disponibles lo que convirtió al protozoo en un excelente modelo para analizar telómeros.

En 1978, Elizabeth Blackburn y Joseph Gall identificaron la composición molecular de los telómeros en Tetrahymena. Descubrieron que el extremo cromosómico estaba compuesto por cortos fragmentos de ADN altamente repetitivo, esto es, cortas secuencias contiguas que se repiten sucesivamente.

Los científicos sugirieron que los telómeros estaban relacionados con el deterioro o envejecimiento celular. Según su hipótesis, que posteriormente ha sido revalidada por otros expertos, a lo largo de las sucesivas divisiones de una célula, sus telómeros se van acortando hasta que los cromosomas se vuelven demasiado cortos y alcanzan una «longitud crítica» a partir de la cual ya no pueden replicarse más. Cuando una nueva división es imposible, se produce una decadencia irreversible y finalmente la muerte celular. Este proceso explica por qué las células normales son mortales.

En 1980, en una reunión científica sobre el material genético, Blackburn expuso sus trabajos con los telómeros de Tetrahymena. Entre los presentes se encontraba el profesor de genética de la Harvard Medical School, Jack W. Szostak. Nacido en 1952 y doctor desde 1977, Szostak se mostró muy interesado por las investigaciones de la científica. Tras un intenso debate, surgió un proyecto común que cristalizó en un mayor y mejor conocimiento de los telómeros.

Los resultados se publicaron con gran éxito en la revista Nature en 1984, despertando gran interés entre los especialistas. Además, este trabajo marcaba el próximo objetivo prioritario de la investigación sobre el tema: descifrar cómo el ADN de los telómeros hace copias de sí mismo dentro de la célula cuando ésta se reproduce. O lo que es lo mismo, era necesario identificar la enzima responsable de la síntesis de las secuencias repetidas detectadas en los telómeros. En esta fase del trabajo, la contribución de Carol Greider, procedente del California Institute of Technology (Caltech), resultó absolutamente esencial.

Carolyn Widney Greider

Nació en San Diego, California, el 15 de abril de 1961. Hija de un físico y de una doctora en botánica, es la menor de dos hermanos. La periodista científica Nuria Martínez Medina relataba en 2012 sobre Carol Greider, «su madre falleció cuando tenía seis años, y este hecho marcó su infancia. Finalizó sus estudios secundarios con baja nota debido a la dislexia que padecía, pero consiguió que la aceptaran en la Universidad de California en Santa Bárbara, donde se licenció en biología en 1983».

Tras una estancia de un año en Alemania, regresó a California convencida de su vocación: dedicarse a trabajar como investigadora científica en un laboratorio. Entre las opciones con que contaba, la que más le interesaba era incorporarse al equipo de Elizabeth Blackburn, ya que los telómeros y la telomerasa habían despertado profundamente su curiosidad. Solicitó una entrevista con la científica, algo que en su autobiografía Carol Greider ha relatado: «Primero, le pregunté si podía trabajar en su laboratorio, y en segundo lugar, si podía trabajar en el proyecto de elongación de los telómeros. Me emocioné cuando dijo “sí” a las dos cosas. Creo que la conversación duró sólo un minuto, pero fue un minuto trascendental. Me sentí muy feliz por haber sido aceptada».

En otro momento, también ha manifestado «disfruté mucho en el ambiente del laboratorio y de los debates con mis compañeros. Gracias a ellos pude valorar qué proyectos eran más interesantes y confirmar que, sin duda, lo más que me intrigaba eran los telómeros y su elongación»

Blackburn, por su parte, vio a su alumna como «una persona de gran rigor y emprendedora, dos cualidades básicas para convertirse en una investigadora de primera línea y “no dejarse intimidar” por el proyecto que llevaríamos a cabo». Además, continúa Blackburn, «Carol completaba sus conocimientos de bioquímica con técnicas de clonación de ADN y otras habilidades necesarias para el trabajo que nos proponíamos».

Fructífera colaboración entre dos grandes biólogas

Provista de una excelente formación, Carol Greider se incorporó al equipo de Elizabeth Blackburn en mayo de 1984 con un propósito muy concreto: identificar la enzima que cataliza la síntesis de los telómeros.

En el laboratorio, Greider y Blackburn establecieron una intensa cooperación entre ellas. Ambas han confesado que disfrutaban desmenuzando los problemas, e incluso a veces acababan argumentando en lados opuestos del debate hasta que cada una convencía a la otra de sus razones. «Carol es una persona maravillosa para discutir», ha revelado Blackburn, reconociendo que «es muy vital e interactiva».

Tras un intenso trabajo de investigación basado en innumerables experimentos llevados a cabo con las técnicas moleculares disponibles en los años ochenta, las científicas lograron demostrar la existencia del enzima que buscaban, formulando una metodología que las llevaría a purificar selectivamente dicha enzima. Tras jornadas de hasta doce horas de trabajo, finalmente, en diciembre de 1984, sus entusiastas y persistentes esfuerzos dieron fruto: con tan solo 23 años de edad, Greider lograba aislar el enzima buscado.

El descubrimiento fue publicado en 1985 en la revista Cell. Greider y Blackburn proponían ante la asombrada comunidad científica que una enzima, a la que inicialmente llamaron transferasa terminal de los telómeros –y que posteriormente llamarían solo telomerasa–, estaba implicada en la adición de las cortas secuencias de ADN necesarias para la replicación de los extremos de los cromosomas.

Sobre el proceso que llevó a este extraordinario hallazgo, en su autobiografía Carol Greider reflexionaba: «Aprendí muchas lecciones importantes durante mi año inicial anterior al descubrimiento de la telomerasa. Sobre todo, aprendí la importancia de cuestionarme mis propias convicciones. Nosotras no nos dispusimos a demostrar que teníamos una enzima nueva, sino más bien imaginamos todas las formas posibles en que nuestro pensamiento podía engañarnos y llevarnos a interpretar nuestros resultados de manera favorablemente sesgada. Comprendí que llegar a la respuesta correcta es más importante que encontrar la respuesta que estás esperando. Aprendí a alejarme de mi misma y mirar mis datos con ojos escépticos. Trabajamos durante un año, antes de convencernos de que la telomerasa era realmente única. El descubrimiento inicial se realizó en diciembre de 1984 y el artículo se publicó en diciembre de 1985».

En 1993 Carol Greider se casó con el escritor científico Nathaniel Comfort, con quien tiene dos hijos; circunstancia sobre la que anotaría: «Tener dos hijos y un trabajo con dedicación exclusiva en el laboratorio es un reto […]. Pero lo más importante es encontrar el modo de hacer las cosas, ya que no es el tiempo en el trabajo sino la productividad global lo que cuenta».

Cuando en 2009 fue galardonada con el Nobel, su primera reacción fue de incredulidad, y después satisfacción y orgullo. «Una de las lecciones que he aprendido en las diferentes etapas de mi carrera es que la ciencia no se hace sola. Se avanza mediante la conversación y el compartir experiencias […]. Las nuevas ideas se convierten rápidamente en parte de la conciencia colectiva. Así es como la ciencia avanza y se generan nuevos conocimientos». Una confesión llena de sensatez escrita por Carol Greider en su autobiografía.

La relevancia de una investigación singular

El premio Nobel concedido a Elizabeth Blackburn y Carol Greider fue un justo reconocimiento a sus méritos y al impacto científico de su trabajo. Pero también revaluaba las aportaciones de sus antecesores, algunos de ellos igualmente galardonados en su tiempo, quienes empezaron a comprender el papel de los telómeros.

Como señalaba en 2011 Brittney-Shea Herbert, del Departamento de Genética Médica y Molecular de la Universidad de Indiana, los resultados de Blackburn y Greider han encontrado gran eco en la biología celular y en la medicina. Su relevancia se debe sobre todo a que han proporcionado a los expertos valiosa información para entender mejor los mecanismos de enfermedades como el cáncer y también sobre el proceso del envejecimiento celular, estimulando como consecuencia el desarrollo de nuevas terapias.

En este contexto, por ejemplo, hoy se sabe que en los organismos pluricelulares la telomerasa solo está activa en las células de la línea germinal (esto es, en óvulos y espermatozoides), en los tejidos embrionarios (con el fin de asegurar el rápido crecimiento celular durante el desarrollo del embrión) y en ciertas células madre adultas poco diferenciadas (se trata de células que permiten la renovación periódica o la regeneración de los tejidos cuando han sufrido algún tipo de daño).

Después del nacimiento, sin embargo, la telomerasa es reprimida a medida que las células maduran, produciéndose un acortamiento de los telómeros tras cada división celular. En base a este hecho se asume que los telómeros están implicados en que las células diferenciadas sanas tengan un número limitado de divisiones, tras las cuales se produce su muerte por senescencia. Como ha señalado la profesora de biología Teresa Claramunt Vallespí, «los telómeros son en realidad un reloj biológico interno que determina el número total de divisiones que la célula puede experimentar a lo largo de su vida, actuando como controladores en el trascurso del envejecimiento celular».

No obstante, en el caso de las células cancerosas ocurre todo lo contrario. La telomerasa no se inhibe sino que sigue activa, generando un crecimiento celular descontrolado y la formación de tumores. Estudios biomédicos han revelado que las células humanas cancerosas presentan una concentración de telomerasa 10 a 20 veces mayor que las células sanas. Sin embargo, si experimentalmente se consigue detener la actividad de esta enzima, los telómeros se acortan y las células del tumor terminan por morir. Estos hallazgos están abriendo una esperanzadora ventana: si se lograra diseñar una terapia anti-telomerasa, las células cancerosas «inmortales» podrían transformarse en «mortales», y los tumores se extinguirían.

En suma, y así lo describen numerosos estudiosos, la relación de la telomerasa con muchas patologías tumorales y con el envejecimiento celular es la razón por la cual los telómeros continúan hoy en la primera fila del panorama científico, explicando el por qué en numerosos laboratorios se trabaja en el diseño de innovadoras terapias anti-cáncer.

En 2012, Nuria Martínez Medina señalaba con acierto: «El hallazgo [de la telomerasa] ayudó a poner en marcha un campo de investigación que atrajo la atención de los investigadores dedicados a los estudios de longevidad, de los biólogos especializados en el cáncer, y de la industria biotecnológica».

El eco de estas investigaciones que aplican tecnologías de punta a diversos ámbitos de trabajo ha llegado también a España. La bióloga María Blasco, hoy directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y una de las investigadoras españolas más relevantes, es un claro ejemplo de ello. Su brillante trabajo merece que le dediquemos una entrada propia en este blog. Un obligado tributo que deriva del seminal descubrimiento llevado a cabo por los protagonistas del Nobel 2009.

Referencias

• Blackburn, Elizabeth (2009). Biographical. The Nobel Prize in Physiology or Medicine
• Claramunt Vallespí, Teresa (2013). Semblanzas de los Premios Nobel 2009 en Medicina y Fisiología. 100cias@UNED. Número 3 (nueva época)
• González-Duarte, Roser (2012). Elizabeth H. Blackburn. SEBBM Divulgación Galería De Retratos Women In Biochemistry
• Greider, Carol (2009). Biographical. The Nobel Prize in Physiology or Medicine
• Greider, Carol and Blackburn Elizabeth (1985). Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell. Dec. 43 (2 Pt 1): 405-13
• Herbert Brittney-Shea (2011). The impact of telomeres and telomerase in cellular biology and medicine: it’s not the end of the story. J Cell Mol Med. Jan; 15 (1): 1–2
• Shampay, Janis, Jack W. Szostak and Elizabeth H. Blackburn (1984). DNA sequences of telomeres maintained in yeast, Nature 310, 154-157
• Martínez Medina, Nuria (2012). Retratos de mujeres en bioquímica. Septiembre 2012 en SBBM

Video

Entrevista a Elizabeth Blackburn: “La longitud de los telómeros ayuda a predecir el riesgo de enfermedades crónicas”. 1 septiembre 2014

Sobre la autora

Carolina Martínez Pulido es Doctora en Biología y ha sido Profesora Titular del Departamento de Biología Vegetal de la ULL. Su actividad prioritaria es la divulgación científica y ha escrito varios libros sobre mujer y ciencia.