El milagro del St. Alfege

Mary Broadfoot Walker (1920).
Imagen: Wikimedia Commons.

La miastenia gravis fue descubierta en el siglo XVI por Thomas Willis y fue a finales del siglo XIX, en 1895, cuando Friedrich Jolly (1844-1904), un médico alemán, le puso nombre. Pronto se tuvo claro que era un problema neuromuscular, los pacientes sufrían una enorme fatiga, los músculos se debilitaban, los párpados se caían y las personas afectadas tenían dificultades para tragar y caminar. Hasta el siglo XX su tratamiento era empírico y se basaba en guardar cama, usar diversos tónicos (hierro, quinina, mercurio, arsénico o estricnina), ingerir diversos extractos de órganos animales (timo, ovario, testículo o glándulas suprarrenales) y, más recientemente, recibir inyecciones de sustancias radiactivas o irradiar el timo o el tiroides. Con estas opciones no es extraño que disponer de un tratamiento con cierta eficacia fuese una noticia ansiada.

El avance más notable se debe a una mujer, Mary Broadfoot Walker (1888-1974), que consiguió por primera vez un tratamiento paliativo verdaderamente eficaz para esta enfermedad. Esta médica escocesa trabajaba en el hospital de Saint Alfege, en Greenwich. Era la década de los 1930 y las médicas eran escasas, mal recibidas, limitadas en su carrera profesional y nombradas para los puestos menos prestigiosos o atractivos. La miastenia gravis era en aquel tiempo una enfermedad neurológica progresiva e incurable que generaba visión doble, debilidad muscular, dificultad para tragar y eventualmente una parálisis respiratoria que terminaba en asfixia y muerte. El problema estaba en la unión neuromuscular. Las neuronas mandan órdenes a los músculos y ese control se produce en la placa motora, un punto de la superficie muscular donde el terminal axónico contacta y suelta su neurotransmisor, que tras ser captado por los receptores de la fibra muscular, inicia la contracción del músculo.

Planta de donde se extrae el curare: Strychnos toxifera.
Imagen: Wikimedia Commons.

Walker observó a esos pacientes y razonó que aquel bloqueo de los músculos se parecía mucho al envenenamiento por curare. El curare es una neurotoxina que se saca de varias plantas, como Strychnos toxifera, y que era utilizado desde hacía siglos por pueblos indígenas de América del Sur, África, Asia y Oceanía para cazar. Estos hombres untaban el curare en las puntas de flechas y dardos para cerbatanas con los que al alcanzar una presa quedaba paralizada y caía del árbol o era fácil de capturar. Claude Bernard había descubierto que el curare bloquea funcionalmente la placa motora, lo que le permitió avanzar en el conocimiento de la transmisión neuromuscular.

El curare había llegado a los hospitales como ayuda para los cirujanos. Hasta entonces la relajación de los músculos solo se podía lograr con una anestesia más profunda pero aumentar la cantidad de anestésico generaba un peligroso riesgo de causar al paciente quirúrgico una depresión respiratoria o una alteración circulatoria. En 1912 el cirujano alemán Arthur Läwen administró curarina a siete pacientes sometidos a anestesia general, para facilitar el cierre de la pared abdominal. Läwen fue el primero en estudiar el curare en experimentación animal, el primero en administrarlo a humanos, y el primero en observar su efecto beneficioso como relajante muscular durante la anestesia general. Sin embargo, dejó de usar el curare por dificultades para conseguir la sustancia y su contribución a la historia de la anestesia pasó desapercibida.  Posteriormente se empleó el curare para solucionar un efecto secundario de dos terapias muy en boga en aquella época: el electrochoque y el choque con cardiazol. Los pacientes sufrían unas contracciones tan bruscas que llegaban a fracturarse la columna vertebral. El curare bloqueaba la transmisión neuromuscular, el músculo se relajaba y con ello se evitaban fracturas y luxaciones.

Physostigma venenosum, planta de la que se extrae la
fisostigmina. Imagen: Wikimedia Commons.

El uso quirúrgico del curare y el riesgo de que la dosis fuera excesiva para algún paciente habían hecho que  los hospitales dispusieran, por si acaso, de un antídoto, la fisostigmina. El razonamiento de Walker era sencillo y claro, si la miastenia gravis se parecía a una intoxicación por curare ¿podría la fisostigmina, el antídoto del curare, ayudar a los pacientes? Tenía un paciente con miastenia bulbar y todo parecía indicar que probablemente iba a morir por una neumonía por aspiración. Mary Walker discutió su idea con Derek Denny-Brown, un neurólogo que alcanzaría renombre por el desarrollo de la electromiografía, y con otros compañeros del hospital. Parece que también telefoneó al Charles Symonds, uno de los neurólogos más prestigiosos del momento, quien le dijo que la miastenia y el envenenamiento por botulina tenían mucho en común clínicamente, y que podría merecer la pena probar la fisostigmina. Al parecer sir Charles no estaba muy contento posteriormente de que Walker no hubiese agradecido públicamente su sugerencia. Después, Mary Walker obtuvo los permisos necesarios para realizar el ensayo y administró la fisostigmina subcutáneamente a ese paciente, que estaba gravemente afectado por la miastenia gravis. El estudio ha sido criticado posteriormente porque estaba basado en ¡un único paciente! Aún así, la fatiga muscular y la ptosis palpebral (caída del párpado) mejoraron claramente.

Tras observar esa mejoría tan notable Walker escribió una carta a The Lancet, una de las revistas médicas más prestigiosas del Reino Unido, comunicando sus resultados y enviando varias fotografías. El primer manuscrito fue rechazado pero varios colegas de renombre vieron el positivo revuelo que se había generado en el hospital y movieron hilos para que el artículo se publicase inmediatamente (Walker, 1934). En él escribía «Considero que el efecto de la fisostigmina en la miastenia gravis es importante, aunque es solo temporal, pues mejora el tragado y puede ayudar al paciente a superar una crisis respiratoria. Apoya la opinión de que la fatiga se debe al envenenamiento del órgano neuromuscular, en las uniones mioneurales». También escribió lo siguiente:

Se pueden hacer varios comentarios sobre la respuesta de este paciente a la fisostigmina:

  • La mejora de la ptosis producida por el fármaco fue espectacular.
  • Los efectos del fármaco fisostigmina estaban relacionados con la dosis en el sentido de la duración del efecto en los músculos, sugiriendo una acción antagonista específica.
  • Cuando se administraba solución salina u otras modalidades químicas no había efectos.
  • Los resultados tienden a excluir un efecto placebo (salino es inactivo) y a confirmar la especificidad de la fisostigmina (ausencia de acción de la efedrina, la estricnina, la pilocarpina y la adrenalina).
Carta de Mary Broadfoot a The Lancet (1934). Imagen: Richard J. Barohn.

Podríamos pensar que este descubrimiento pionero cambió súbitamente el tratamiento de la miastenia gravis, pero no fue así. Nadie prestó atención a aquel breve artículo de una médica desconocida. Afortunadamente, Philip Hamell, catedrático de farmacología en la facultad de medicina del hospital de St. Barholomew persuadió a Walker de demostrar los efectos de la fisostigmina en un segundo paciente en una reunión de la Royal Society of Medicine. El experimento tuvo lugar el 8 de febrero de 1935 y allí, ante un público médico, Walker pudo mostrar que tanto la fisostigmina como otra molécula parecida, la neostigmina, eran capaces de revertir los síntomas de la miastenia gravis al menos por un tiempo. Esta demostración pública generó un gran interés y al poco tiempo otros hospitales lo probaban en sus pacientes.

Así fue como el tratamiento de la miastenia gravis con la fisostigmina se empezó a conocer como «el milagro del St. Alfege», en recuerdo del hospital donde trabajaba Mary Walker y también el «efecto Mary Walker», en homenaje a ella misma. Los dos primeros casos formaron parte de la tesis médica M.D. que Walker presentó en la Universidad de Edimburgo ese mismo año.

El descubrimiento de Walker de que había medicamentos que conseguían su efecto «protegiendo» al neurotransmisor fue uno de los grandes avances de la neurofarmacología del siglo XX. El sistema nervioso se basa en que la acción del neurotransmisor sea rápida y breve. Lo contrario sería el sistema endocrino en el que las hormonas actúan de forma lenta, pero durante bastante tiempo. Para que su señal no persista, el sistema nervioso lo que hace es eliminar rápidamente el neurotransmisor de la hendidura sináptica, destruyéndolo o reciclándolo. Era el tiempo en el que Henry Dale (1875-1968) y Wilhelm Feldberg (1900-1993) estaban defendiendo que la acetilcolina era el neurotransmisor de la unión neuromuscular. Más aún, la fisostigmina prolongaba la acción de este transmisor al inhibir la acetilcolinesterasa, la enzima que normalmente terminaba la transmisión neuromuscular al destruir la acetilcolina. Para estos dos investigadores, los resultados de Walker fueron un apoyo insospechado, y encima procedente del mundo clínico, a sus resultados y a sus teorías. De hecho, recibieron el premio Nobel ese mismo año. Por otro lado, Walker se convirtió en la primera persona que conseguía tratar con éxito la miastenia gravis, una enfermedad para lo que no había ningún tratamiento. Por último, como reconoció el propio Dale, fue la primera vez que se desarrolló un tratamiento con sentido bioquímico para una enfermedad neurológica.

Mary Broadfoot Walker (izquierda) con su paciente Dorothy Codling
(St. Alfege, 1934). Imagen: Wikimedia Commons.

Unos años más tarde se descubrió que Lubos Remen, un médico alemán nacido en 1907 y muy poco conocido, había tratado un paciente con miastenia gravis con neostigmina dos años antes. Sin embargo, el artículo donde lo mencionaba (Remen, 1932) estaba escrito en alemán y parece que pasó desapercibido. Lo mismo puede decirse de dos artículos publicados por Harriet Isabel Edgeworth, una química norteamericana. Esta mujer sufría miastenia gravis y tomó efedrina para los dolores menstruales y vio que notaba una mejoría en su fatiga muscular. A pesar de estas experiencias previas, el trabajo de Walker fue el que tuvo impacto en la investigación de Dale y Feldberg y por eso se le considera uno de los descubrimientos más importantes sobre tratamientos médicos y un hito fundamental en la historia de la miastenia gravis.

En la actualidad sabemos que lo que bloqueaba la placa motora no era como Walker había sugerido, curare o una sustancia parecida. Lo que sucede es que las células del sistema inmunitario del propio cuerpo, los linfocitos T, generan unas moléculas de defensa, los anticuerpos, que atacan a la placa motora, y evitan el efecto excitador de la acetilcolina. Es por tanto una enfermedad autoinmune en la que el músculo cada vez funciona peor y se va debilitando progresivamente. Demostrar que éste era el mecanismo de la miastenia gravis requirió otros cincuenta años.

¿Y qué fue de Mary Walker? Su vida transcurrió en la oscuridad después de su descubrimiento rompedor, aunque también fue la primera que descubrió la relación entre la parálisis periódica familiar y los niveles bajos de potasio en sangre (hipocalemia). Nunca fue nombrada miembro de una academia médica y nunca tuvo un puesto como profesora en una facultad de Medicina. Tras su jubilación se retiró a su Escocia natal y allí murió en Wigtown en Dumfriesshire a la edad de 86 años. A pesar del escepticismo inicial, la fisostigmina y otros congéneres más modernos son la piedra angular del tratamiento de la miastenia gravis. Su estudio inicial, basado en aquel único paciente ¡n=1! transformó para bien la vida de todas las personas afectadas por esta enfermedad.

Referencias

Sobre el artículo original

El artículo El milagro del St. Alfege se publicó en el blog Neurociencia de José Ramón Alonso el 21 de junio de 2020.

Un especial agradecimiento al autor del artículo por permitir su reproducción en Mujeres con ciencia.

Sobre el autor

José Ramón Alonso es catedrático de biología celular y director del Laboratorio de plasticidad neuronal y neurorreparación del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, además de prolífico autor de textos de divulgación científica.

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