Ruth Nussenzsweig, rompiendo paradigmas contra la malaria

El trabajo pionero de Ruth Nussenzweig fue fundamental para la tarea, aun en curso, de desarrollar vacunas contra la malaria. Cada año la enfermedad afecta a más de 200 millones de personas y causa alrededor de 450 000 muertes, principalmente en bebés y niños pequeños en el África subsahariana, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Nussenzweig descubrió una forma de inmunizar ratones contra la malaria, utilizando una técnica que otros confirmaron más tarde que podría funcionar en humanos. Ruth también tuvo un papel crucial en la identificación de una proteína diana que puede usarse para la vacunación.

Nacida Ruth Sonntag en 1928, en Viena (Austria), sus padres eran médicos. Poco después de la ocupación nazi de Austria en 1938, su familia huyó a Bruselas, donde se escondieron durante un año antes de escapar a Brasil. Los padres de Ruth querían que estudiase enfermería, no medicina. La veían estudiosa pero no especialmente inteligente.

Pero Ruth estaba decidida. Parte de esa decisión venía, tal y como ella misma recordó en un discurso en 2008 con motivo de la aceptación de la Medalla de Oro Albert B Sabin, porque había leído una traducción al francés de la novela Arrowsmith de Sinclair Lewis en 1925 «y me impresionó tan profundamente que decidí convertirme en científica». Ruth se licenció en 1953 en la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo. En esta escuela conocería a un compañero con profundas ideas políticas de izquierda, Victor Nussenzweig. Terminarían casándose en la biblioteca universitaria, todo un símbolo. Su matrimonio de más de 60 años fue también una colaboración científica de por vida basada en el respeto y admiración mutuos.

Sus primeros trabajos en Brasil se centraron en la enfermedad de Chagas, una enfermedad endémica y potencialmente mortal causada por una infección con el parásito Trypanosoma cruzi. Ruth ayudó a demostrar por primera vez que la enfermedad de Chagas podía ser causada por transfusiones de sangre contaminada, y descubrió que una sustancia llamada tinte violeta de genciana podía matar al parásito, una sustancia química que durante años se convertiría en el método estándar de descontaminación de las bolsas de transfusión.

Tras graduarse de la escuela de medicina, ella y Victor y sus dos hijos se mudaron a París para recibir formación postdoctoral: ella en el Colegio de Francia y Victor en el Instituto Pasteur. En 1960, la familia, que ahora tenía cinco miembros, regresó a Brasil, pero los Nussenzweig abandonaron el país para recibir más formación en inmunología en la Universidad de Nueva York (NYU) en los Estados Unidos. Abandonaron la NYU brevemente en 1964, pero rápidamente regresaron ya de forma estable tras el golpe militar en Brasil.

En la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York (NYU), Ruth se incorporó al equipo de Harry Most, un investigador de primera línea en malaria, y comenzó a buscar una vacuna contra la enfermedad. Centró su atención en la inmunización de ratones con esporozoítos de malaria, debilitados usando radiación. Los esporozoítos son la forma infecciosa del parásito, que entran en el cuerpo humano en la saliva del mosquito; migran al hígado y se reproducen, después de lo cual los glóbulos rojos se infectan y comienzan los síntomas. La de Ruth era una estrategia muy poco convencional: estaba intentando prevenir la infección de malaria desde el principio. La mayoría de los investigadores estaban intentando atacar a los parásitos solo después de que hubiesen infectado las células sanguíneas.

El enfoque de Ruth resultó ser fructífero. En solo dos años, publicó el hallazgo fundamental de que los ratones podían protegerse de la malaria al inmunizarlos con esporozoítos de Plasmodium berghei tratados con radiación (atenuados), el organismo que causa la enfermedad en roedores [1]. En muchos de los ratones inmunizados los parásitos no alcanzaban la etapa de infección de la sangre. Antes de este logro, los inmunólogos habían considerado que la estrategia era poco probable que tuviera éxito.

Tras este éxito Ruth, con 40 años, todavía no tenía un doctorado, pero sí tenía material más que suficiente para una tesis doctoral. No pudo evitar un gesto a la tierra que acogió a su familia en tiempos muy difíciles y donde se formó: regresó a defender su tesis en 1968 a la Universidad de São Paulo, el lugar donde se había graduado quince años antes.

Sobre la base del trabajo de Ruth, otros investigadores demostraron en la década de los setenta que los voluntarios humanos expuestos a cientos de picaduras de mosquitos irradiados también desarrollaban inmunidad y estaban protegidos contra la infección de malaria [2]. Pero se necesitaron varias décadas de trabajo para aislar los esporozoítos purificados y atenuados por radiación de los mosquitos en una forma que pudiera utilizarse como una vacuna en humanos. Esto condujo al desarrollo de la vacuna PfSPZ, que se encuentra actualmente en la fase II de ensayos clínicos en África para evaluar su seguridad y eficacia.

El siguiente gran hito científico de Ruth se produjo en 1979. Demostró, en colaboración con Victor y otros colegas, que los ratones también podían protegerse de la malaria utilizando anticuerpos contra un antígeno, que más tarde se llamó la proteína circumsporozoito (CSP) [3]. Este hallazgo llevó a Ruth y a otros a identificar y clonar la CSP de los parásitos que infectan a los humanos: Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax.

Esta investigación llevó a otros grupos, junto con la importante compañía farmacéutica del Reino Unido GlaxoSmithKline, a desarrollar la vacuna contra la malaria RTS,S a finales de los años ochenta. RTS,S ha progresado más que cualquier otra terapia para la enfermedad, superando los ensayos clínicos de fase III. Se ha demostrado que esta «vacuna de subunidad» reduce la infección clínica en bebés de 5 a 17 meses [4]. Podría lanzarse, aun experimentalmente, este mismo año (2019) para pruebas adicionales en Ghana, Kenia y Malawi, sobre la base de las recomendaciones de la OMS.

Una tercera estrategia de vacunación también se inspiró en un descubrimiento importante realizado por el grupo de investigación de Ruth. Su equipo demostró que los linfocitos T citotóxicos CD8+s, un tipo de glóbulo blanco que interviene en la protección contra virus y tumores, tienen un papel importante en la forma en la que los esporozoítos atenuados confieren inmunidad en el hígado [5]. Esto ha llevado a los investigadores a explorar vacunas que inducen la inmunidad de las células T para matar parásitos en dicho órgano.

Ruth Sonntag Nussenzweig fue la primera mujer en dirigir un departamento en la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York. Bajo su liderazgo, y en colaboración con Victor, el departamento formó a centenares de estudiantes y becarios, muchos de ellos de Brasil, y otros muchos empezarían sus carreras profesionales en ese mismo país. A partir de 2012, Ruth y Victor volvieron a investigar en Brasil durante algunos meses cada año, en la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP). Muchos de sus discípulos ahora son líderes en el campo. Sus tres hijos son también investigadores.

El desafío a los paradigmas establecidos y una búsqueda incesante de nuevas ideas fueron los ejes de Ruth Sonntag Nussenzweig como científica. Era una experimentadora devota y rigurosa, lo que le dio a su trabajo una solidez tal que permitió que ideas que antes eran muy controvertidas se convirtieran en la corriente principal.

Ruth Nussenzsweig murió el 1 de abril de 2018.

Lectura recomendada

Eduardo Angulo (2018). Historias de la Malaria: La vacuna. Cuaderno de Cultura Científica. La biología estupenda

Referencias generales

• Wikipedia, Ruth Sonntag Nussenzweig (acceso en enero de 2019)
• U. Krettli (2011). Avanços rumo à vacina contra a malária. História, Ciências, Saúde-Manguinhos doi: 10.1590/S0104-59702011000200014
• A.U. Krettli (2018). “Professor Ruth Sonntag Nussenzweig (1928-2018) First steps towards a successful anti-sporozoite vaccine against malaria”. Rev Soc Bras Med Trop 51(3):405-410 doi: 10.1590/0037-8682-0248-2018
• I. Oransky &andA. Marcus (2018). Ruth Nussenzsweig. The Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31066-3
• M. Catanzaro (2013). A fresh start, back in Brasil, at 85. Science. doi: 10.1126/science.caredit.a1300132
• N. Genzlinger (2018). Ruth Nussenzweig, Who Pursued Malaria Vaccine, Dies at 89. The New York Times
• R.A. Seder and F. Zabala (2018). Ruth S. Nussenzweig. Nature. doi: 10.1038/d41586-018-05102-3

Bibliografía académica

[1] R. S. Nussenzweig et al. Protective immunity produced by the injection of x-irradiated sporozoites of plasmodium berghei. Nature 216, 160-162, 1967

[2] D. F. Clyde et al. Immunization of man against sporozite-induced falciparum malaria. Am. J. Med. Sci. 266, 169-177, 1973

[3] N. Yoshida et al. Hybridoma produces protective antibodies directed against the sporozoite stage of malaria parasite. Science 207, 71-73; 1980

[4] M. T. White et al. Immunogenicity of the RTS,S/AS01 malaria vaccine and implications for duration of vaccine efficacy: secondary analysis of data from a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Infect. Dis. 15, 1450-1458; 2015

[5] P. Romero et al. Cloned cytotoxic T cells recognize an epitope in the circumsporozoite protein and protect against malaria. Nature 341, 323-326; 1989

Sobre el autor

César Tomé López es divulgador científico y editor de Mapping Ignorance.