Lucy Shapiro, descifrando las redes genéticas bacterianas

En el año 2013, la experta en biología del desarrollo (developmental biologist) y profesora de la Universidad de Stanford, Lucy Shapiro, recibía uno de los reconocimientos científicos más importantes de los Estados Unidos, la Medalla Nacional de la Ciencia (National Medal of Science), de manos del Presidente por sus extraordinarios descubrimientos sobre el ciclo de vida celular de las bacterias. Los resultados alcanzados por esta notable científica han abierto un nuevo y fructífero campo de investigación, llegando tan lejos como para comprender mejor la función de las células madre de los animales y las plantas (células que conservan la capacidad de dividirse y generar prácticamente cualquier tipo de célula del cuerpo), así como la manera en que se genera la enorme diversidad biológica de nuestro planeta.

Dicho brevemente, Lucy Shapiro y su equipo de trabajo han conseguido establecer un ámbito de investigación completamente nuevo: el uso de microorganismos para enfrentar cuestiones de la investigación biológica que tradicionalmente se habían considerado exclusivas de los seres pluricelulares.

Por si esto fuera poco, los hallazgos de Shapiro y colaboradores también han ayudado a mejorar el desarrollo de nuevos fármacos capaces de combatir la resistencia a los antibióticos y, un tema de candente actualidad, luchar contra las enfermedades infecciosas emergentes.

Orígenes de una apasionada carrera profesional

Lucy Shapiro nació el 16 de julio de 1940, en la ciudad de Nueva York, siendo hija de una familia judía de emigrantes ucranianos. Desde pequeña recibió clases de música y, además, sentía una gran pasión por el dibujo, lo que fue moldeando su vocación. Cuando llegó el momento de cursar estudios superiores, no dudó en matricularse en la Escuela de Bellas Artes de Brooklyn (High School of Music and Art).

En una entrevista concedida en 2019 a la editora de The Journal of Clinical Investigation, Ushma S. Neill, Shapiro recordaba que «mi objetivo era ser ilustradora de medicina y, mientras estuve en la facultad, gané dinero para mantenerme ilustrando los programas de los cursos que se impartían». Rememora igualmente su afición por el mundo artístico, señalando que en tres años y medio logró graduase con un trabajo sobre Dante Alighieri y las fuerzas que lo llevaron a escribir la Divina Comedia. Asimismo, añade que, además, «en ese tiempo formé parte de un espectáculo de arte».

Sin embargo, y contra lo que cabía esperar, poco después Lucy Shapiro abandonaría todo aquel contexto artístico por una carrera de ciencias. En su breve autobiografía publicada en 2012, la investigadora explica este cambio apuntando que «a pesar de que mi currículo estaba claramente dirigido al arte, un gran profesor de biología, Mr. Mirelman, me introdujo en la belleza del mundo vivo». En poco tiempo, esa introducción se convirtió en vocación cuyas raíces profundizaron hasta el punto de que, «pese a la maravillosa experiencia vivida en la Escuela de Bellas Artes, decidí cambiarme a otra institución neoyorquina, el Brooklyn College».

Durante la citada conversación con Ushma Neill, Shapiro narra que su primer paso fue matricularse en un curso de Química Orgánica, sobre todo por sus prácticas de laboratorio. «Probablemente fue uno de los momentos más decisivos de mi vida […]. La química orgánica era como estar expuesta a la cosa más bonita que nunca antes había visto […]. Fue una experiencia trasformadora, y me enamoré de la claridad y la elegancia del mundo de la química.»

Poco después conseguiría una plaza en la Universidad de Nueva York, con el fin de realizar su tesis doctoral. Al respecto, refiere con satisfacción que «por aquella época [principios de la década de 1960], la memorable Escuela de Medicina (NYU School of Medicine) impartía un curso en el que Severo Ochoa era profesor. Recuerdo su enorme entusiasmo por la bioquímica y su especial pronunciación del término “fructosa 6-fostato”.» Además, en aquellos años, continúa la investigadora rememorando a figuras de su disciplina como «Jaqques Monod, quien acababa de ganar el premio Nobel y estaba haciendo un corto sabático en el laboratorio», añadiendo de manera jocosa que «muchas veces sus experimentos no funcionaban porque se le caían las cenizas de sus cigarrillos en el tubo de ensayo». Finalmente, subraya en la entrevista con Ushma Neill que «trabajar en ese laboratorio fue una experiencia increíble.»

En 1966, Shapiro leyó su tesis doctoral, la cual trataba sobre el mecanismo enzimático de la síntesis del ARN dirigida por el ARN; en ella describiría por primera vez la ARN polimerasa dependiente del ARN, un enzima presente en los virus de ARN que les permite replicar su genoma. A lo largo de esta investigación detalla que «se despertó mi pasión por el pensamiento crítico, el rigor y el amor por los experimentos bellos».

Poco después, la joven doctora se incorporaría como profesora ayudante al Departamento de Biología Molecular de la Facultad de Medicina (Department of Molecular Biology, Albert Einstein College of Medicine). Antes de decidir cuál sería su proyecto de investigación, el director del departamento le ofreció lo que ella ha calificado de «un increíble regalo». Le propuso «pasar tres meses pensando en lo que querría hacer en ciencias de ahora en adelante. Este fue otro momento decisivo en mi vida porque tuve la libertad para pensar sobre asuntos para mi muy importantes.»

En su autobiografía, Lucy Shapiro aclara, en relación a sus reflexiones iniciales que «a lo largo de mi formación como bioquímica había sentido constantes dudas sobre si las reacciones caracterizadas in vitro, esto es, dentro de un tubo de ensayo en el laboratorio, reflejaban realmente lo que ocurría en el interior de la una célula viva».

En una conversación con la escritora científica de la Oficina de Comunicación de la Escuela de Medicina, Universidad de Stanford, Krista Conger, acerca de sus intereses como investigadora, Shapiro añadía que «deseaba saber cómo la información codificada en la molécula de ADN es de alguna manera interpretada para construir organismos como tú o como yo que ocupamos un espacio en tres dimensiones». Los extractos celulares, razonaba Shapiro, carecen de la estructura tridimensional de las partes vivas de las que se han obtenido. Básicamente, su preocupación giraba en torno a que «el estudio de cada pieza celular de forma separada, no podrá arrojar luz sobre cómo funcionaba el sistema completo.»

En los tres meses «de regalo» concedidos antes de empezar con su investigación, la científica describe en su autobiografía que se concentró «en la idea de la información posicional: en la capacidad celular para disponer sus componentes en el espacio tridimensional. Además, teniendo en cuenta que la organización celular en el espacio, pero también en el tiempo, es hereditaria, tenía que estar codificada». Las preguntas brotaban una tras otra: «¿cómo ocurría todo ello?, ¿de qué manera, se cuestionaba una y otra vez, se traduce la información desde el material genético hasta un espacio tridimensional y, además, es recordada generación tras generación?». La búsqueda de las respuestas, sostiene Shapiro, le permitieron establecer un programa de investigación en el que ha estado «trabajando hasta el presente».

Cuando empezó a diseñar su programa, la joven investigadora tenía clara la existencia de mecanismos reguladores que controlan el ciclo de vida celular, esto es, la sucesión de etapas por la que transcurre la vida de una célula. Shapiro deducía que, probablemente, tales mecanismos funcionarían como una red integrada capaz de operar en un marco tridimensional. «Me decidí, relata en su autobiografía, a buscar una célula lo más simple posible que exhibiera polaridad y división celular asimétrica, de manera que pudiera estudiar la bioquímica in vivo de las rutas de control». En otras palabras, lo que buscaba era un organismo unicelular que, después de dividirse, generara dos células hijas diferentes entre sí, pese a contener la misma información genética; es decir, ambas heredan el mismo genoma, pero lo leen de manera diferente.

De antemano, la joven investigadora sabía que hay células que se dividen asimétricamente, generando hijas con destinos diferentes. Al respecto, escribiría que «a pesar de que mis conocimientos de microbiología en aquellos años eran rudimentarios, tras una intensa lectura sobre el tema, centré mi interés en la bacteria acuática Caulobacter crescentus, porque exhibía un ciclo celular dimórfico. Tras la división de la célula original en dos, una de las hijas, idéntica a la original, presenta en uno de sus polos un tallo que le permite fijarse al suelo, mientras que la otra posee un flagelo con el que puede nadar. Se trataba de un dimorfismo fácilmente observable […]. ¡Aquí estaba mi célula simple!», describía con notable entusiasmo.

«Cuando informé al director del departamento que mi plan era dedicarme a Caulobacter, se quedó horrorizado; pensaba que iba a desperdiciar toda la buena bioquímica que me habían enseñado en un “simple microbio”», relata la investigadora, y prosigue explicando que esa reacción respondía a que por aquellos años, finales de la década de 1960, se pensaba que las bacterias eran en esencia pequeñas bolsas de enzimas con el ADN flotando en su interior, y que cualquier molécula podía ir de un sitio a otro por simple difusión (Shapiro, 2012).

Pese al rechazo inicial de su director de tesis, Shapiro no se desalentó, pues continuó con su decisión de trabajar con Caulobacter. El transcurso del tiempo terminó dando la razón a su elección. La emprendedora científica logró demostrar que realmente se trataba de una bacteria valiosa, sobre todo debido a que los cambios detectados en su morfología estaban integrados en la progresión del ciclo celular. Veamos.

Descifrando la biología bacteriana

Al estudiar con minuciosidad a Caulobacter, Shapiro detectó que después de la división celular, la hija que tenía tallo permanecía fija y comenzaba el ciclo celular otra vez, mientras que la poseedora de un flagelo nadaba y mostraba un bloqueo de las actividades relacionadas con la división celular hasta que en sus desplazamientos encontraba un nuevo lugar; entonces reemplazaba su flagelo por un tallo fijándose al sustrato.

Tras diversos experimentos y observaciones, la perspicaz investigadora fue descubriendo la existencia de una maquinaria celular con capacidad para controlar las tareas requeridas en cada punto del ciclo de vida celular. Dicho de otra forma, el ciclo de vida de esta bacteria era el resultado de una precisa coordinación de múltiples acontecimientos bioquímicos y morfológicos, tanto en el tiempo como en el espacio. Y lo más novedoso, cada una de las etapas de ese ciclo dependían de la expresión y funcionamiento de un conjunto concreto de genes.

La investigadora describía entonces, tras sus primeros resultados, que «en el arranque de mi vida como científica independiente, me senté y escribí un plan de investigación para los próximos 20 años. Diseñé una aproximación para comprender de qué manera una bacteria relativamente simple funciona como una red de trabajo integrada, incluyendo un circuito genético que coordina sus actividades espacial y temporalmente».

Para cumplir tal objetivo, la científica ha explicado que necesitaba analizar la célula completa: «Me di cuenta de que no podría estudiar simplemente cada uno de los acontecimientos sin comprender cómo impactan unos en otros. Resultaba claro que la célula estaba integrada en un sistema operativo, y para mí, este fue el comienzo del significado de los sistemas biológicos.»

La estancia en California genera vigorosos frutos

En 1989, Lucy Shapiro se trasladó a la Universidad de Stanford (Stanford University School of Medicine) con el fin de establecer un nuevo Departamento de Biología Molecular. El cambio le resultó muy satisfactorio, pues en diversos momentos ya había expresado que para ella «Stanford era una Meca». Junto a diversos colaboradores, en la universidad californiana continuaría su estimulante proyecto de investigación con Caulobacter.

Muy pronto, los resultados procedentes del laboratorio de Shapiro generarían un cambio significativo en la manera en que la ciencia convencional consideraba la capacidad de organización de las células bacterianas. De los estudios de la investigadora y su equipo empezaban a emerger una serie de novedades que revelaban la existencia, sospechada con anterioridad, de una compleja red bioquímica capaz de controlar y organizar la ubicación de los componentes celulares de Caulobacter en lugares específicos y en momentos concretos.

Es interesante ponderar que en la década de 1990 ya se estaban desarrollando novedosas técnicas en el ámbito de la genética molecular, cuyas aplicaciones permitirían ampliar en gran medida los análisis del genoma bacteriano. Como relata Shapiro en su autobiografía, ella y su equipo, utilizando la tecnología emergente, lograron sacar a la luz algunos aspectos de la genética subyacentes al ciclo de vida de Caulobacter. En palabras de la experta, «comprobamos que procesos diferentes que habíamos estado estudiando como si fueran compartimentos individuales, en realidad estaban conectados entre sí por ciertos genes comunes; esto era verdadera “bioquímica in vivo” […]. Fue absolutamente sorprendente.»

A partir de sus originales datos, el equipo descubriría la existencia de un extenso conjunto de genes, en torno a 250, que se activaban o «encendían», y se desactivaban o «apagaban», en momentos muy concretos de la vida bacteriana. Paulatinamente, fueron desvelando la dinámica de un proceso que acabaría por confirmar que el ciclo celular de Caulobacter estaba regido por genes reguladores o controladores, cuya función era organizar globalmente la activación o represión secuencial de grupos génicos específicos.

«Nadie esperaba esto», ha dicho Shapiro. El descubrimiento de una naturaleza tan altamente organizada en una bacteria aparentemente tan sencilla revolucionaría el campo de la biología de los microorganismos.

Las sorpresas, sin embargo, no se acabaron aquí. Los descubrimientos sobre el ciclo celular de Caulobacter tuvieron resonancia más allá del mundo bacteriano porque la división asimétrica de la bacteria presentaba un fuerte e insospechado paralelismo con la estrategia seguida por las células madre de las plantas y los animales. Recordemos que éstas poseen la capacidad de dividirse y diferenciarse en diversos tipos de células especializadas.

Con estos trascendentales resultados, Shapiro y su equipo no solo habían logrado proporcionar una descripción detallada de cómo en las bacterias un único genoma puede generar dos resultados diferentes. Llegaron mucho más allá al demostrar la existencia en estos microorganismos de un fenómeno que hasta aquel momento se creía limitado solo a la vida pluricelular. Su hallazgo fue, pues, extraordinario: mostraba una inesperada semejanza entre la organización del ciclo celular bacteriano con una propiedad presente en organismos evolutivamente mucho más complejos.

En el contexto de tan valiosos logros, nos parece de interés destacar que Shapiro y su equipo realizaron parte de sus investigaciones en fructífera colaboración con un grupo de trabajo dirigido por el ingeniero eléctrico Harley McAdams, marido de la científica y también profesor de la Universidad de Stanford.

Un original trabajo colectivo

En su autobiografía, Lucy Shapiro ha relatado que «Harley [McAdams], experto en la industria espacial y profesor de la Universidad de Stanford, se incorporó a nuestro equipo de trabajo al detectar que la intrincada biología de Caulobacter parecía mostrar una estrecha analogía con los sistemas eléctricos en los que él estaba familiarizado».

La investigadora subraya que «mi increíble cuadro de estudiantes y postdoctorados ya habían generado una abundante información sobre el circuito genético que dirige el ciclo de vida celular de Caulobacter». Sin embargo, continúa la experta, «la incursión de Harley generó un rico ámbito “bilingüe” entre física y genética que provocó un cambio muy importante en nuestro trabajo […]. Ahora, desde la perspectiva que da el tiempo, vemos que fue incluso mayor de lo que inicialmente pensamos» (Shapiro, 2012).

En este aspecto, reconstruye lo ocurrido aludiendo a que «los estudiantes de McAdams eran principalmente graduados en física y en ingeniería eléctrica, aunque con interés por las cuestiones biológicas. En una aproximación pionera para la época, integramos nuestros laboratorios para crear un grupo interdisciplinar que fue capaz de combinar sofisticados algoritmos de imagen, biocomputación y de simulaciones de circuitos genéticos con la bioquímica y la genética molecular».

Sobre esta original colaboración, Shapiro apuntaba en su autobiografía, que «nuestros laboratorios están totalmente integrados. Los estudiantes de Harley, físicos e ingenieros, y los míos, biólogos del desarrollo y genetistas microbianos, trabajaron hombro con hombro […]. Gran parte de los resultados alcanzados no hubieran sido posibles sin esa extraordinaria colaboración».

La científica expresa también su complacencia porque «Stanford es única en la forma en que permite a equipos interdisciplinares explorar la física y la química del mundo viviente […]. Este tipo de colaboración ha revolucionado cómo entendemos a las bacterias, los organismos más abundantes de nuestro planeta». Y afirma con orgullo que «conjuntamente hemos demostrado que el ciclo de control que dirige y da ritmo al ciclo de vida de Caulobacter implica que la célula entera opere como un sistema integrado y exquisitamente optimizado».

Lucy Shapiro tiene razones para defender el trabajo conjunto, ya que ambos equipos fueron capaces de comprender y demostrar algo, insistimos, tan significativo como que la división asimétrica, presente tanto en Caulobacter como en las células madre de plantas y animales, incluye procesos básicos que subyacen a todas las formas de vida, desde una bacteria unicelular hasta los organismos pluricelulares.

Lucy Shapiro ha recibido un elevado número de premios y reconocimientos por parte de la comunidad científica, tanto de su país como a nivel internacional. No solo se han valorado sus excelentes descubrimientos sobre los mecanismos que permiten que una célula bacteriana funcione como una red integrada de trabajo, lo que también ha iluminado a la biología del desarrollo de organismos más complejos. Asimismo, ha visto altamente reconocida su loable amplitud de criterio al potenciar la colaboración interdisciplinar entre dos equipos de investigación de ámbitos distintos.

Dentro del entorno de la biología feminista, sus magníficos resultados han contribuido, como con otras destacadas expertas, a demostrar las brillantes aportaciones a la ciencia que han hecho y siguen haciendo las mujeres investigadoras bien formadas y con oportunidades para incorporarse plenamente a la vida académica.

Referencias

• «American Society for Microbiology honors Lucy Shapiro». 2010 American Society for Microbiology (ASM) Abbott-ASM Lifetime Achievement Award
• «Biographical Sketch: Lucy Shapiro, Ph.D.» National Institute of General Medical Sciences. 2002. U.S. Department of Health and Human Services
• Conger, Krista (2015). «Lucy Shapiro to be awarded National Medal of Science». Stanford Medicine News Center
• «Horwitz Prize Awarded for the Discovery of Bacterial Cell Structure». 2012. Columbia University
• Neill, Ushma S.(2019). A conversation with Lucy Shapiro. JCI The Journal of Clinical Investigation
• Shapiro, Lucy et al (2000). Global analysis of the genetic network controlling a bacterial cell cycle. Science: 290, 2144–2148.
• Shapiro, Lucy (2012). Life in a Three-dimensional Grid. J Biol Chem. 287 (45): 38289-38294
• Stober, Dan (2013). «Obama presents the National Medal of Science to Stanford’s Lucy Shapiro and Sidney Drell». News.stanford.edu.
• «Top Canadian Prize Goes to Stanford Scientist Lucy Shapiro for Bringing Cell Biology into Three Dimensions». Eastern Daylight Time

Sobre la autora

Carolina Martínez Pulido es Doctora en Biología y ha sido Profesora Titular del Departamento de Biología Vegetal de la ULL. Su actividad prioritaria es la divulgación científica y ha escrito varios libros sobre mujer y ciencia.